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基因组学预测免疫治疗反应

NO.5

2021-10-27 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂 (Immune checkpoint inhibitors, ICI) 通过阻断CTLA-4/CD28和PD1/PDL1这两个抑制通路恢复T细胞的抗肿瘤功能。ICI目前是多种癌症的治疗选择，但仅一小部分患者生存获益，确定哪些患者可以从免疫治疗中获益是关键。

基因组特征有希望成为ICI反应的预测标志物。Marina Candido Visontai Cormedi等在“CurrOpin Genet Dev”（IF5.5）发表了“Predicting immunotherapy response through genomics”，讨论了基因组生物标志物的最新进展及其面临的挑战，重点关注新抗原负荷、免疫和致癌途径带来的影响。

▼ 可预测ICIS反应的基因组

1、新抗原负荷

① DNA错配修复 (MMR)

DNA错配修复 (MMR)系统可以识别和纠正DNA合成过程中的缺陷。MMR缺陷(DMMR) 导致微卫星区域DNA重复增加，从而导致微卫星不稳定性(MSI)。2017年，Pembrolizumab被批准用于治疗dMMR/MSI的肿瘤患者。2020年6月，该适应症扩展到一线治疗。

Filippo Pietrantonio等进行了一项回顾性的“真实世界”研究，入组ECOG评分2-3分、dMMR/MSI的肿瘤患者，接受或不接受免疫抑制治疗，结果表明ECOG评分2-3分的dMMR/MSI患者也可从ICI治疗中受益。肿瘤样本中dMMR/MSI状态的诊断从免疫组织化学、PCR到下一代测序 (NGS)，在不同肿瘤类型上进行一个大型NGS小组测试，准确率可达到99.4%。

值得注意的是，与PCR相比，一个仅包含9个位点的NGS小组在鉴定结直肠癌MSI方面具有100%的敏感性和特异性。但在大多数癌症类型中，只有不到5%的患者存在dMMR/MSI，并在这一群体患者中，部分患者已对ICI治疗产生了耐药性。

② 肿瘤突变负荷 (TMB)

肿瘤突变负荷 (TMB) 量化了肿瘤细胞中存在的非同义单核苷酸变异。这些突变产生不同的蛋白质，被免疫系统识别为新抗原，增强抗癌免疫反应。多项研究表明，高TMB与黑色素瘤和NSCLC的应答率呈正相关，但TMB作为ICI反应的预测标志物在检测技术上及数值标准化上为研究带来了阻碍，而微创替代技术（从液体活检中获得游离DNA）改善了TMB评估中活检样本的可用性和质量的限制。

同时血TMB (BTMB) 可能成为动态监测TMB的方式。不同的测序技术（全基因组测序(WGS)、全外显子组测序 (WES) 和基因面板）被用于TMB的量化，使不同研究之间没有统一的对比性，标准化TMB评估技术和参数显得尤为重要。Mark Yarchoan 等在“N Engl J Med”（IF74.69）发表的文章中称，在不同的肿瘤中观察TMB和ICIS反应率的关系，TMB不能完全解释同一肿瘤内或不同肿瘤之间ICIs应答率的差异，TMB预测经ICI治疗患者总生存期(OS)的能力仍不清楚。

Checkmate 227研究没有观察到TMB各亚组之间的中位OS差异，但实验报告显示，BTMB-20mut/mb的患者的中位OS 21.9个月，使用duvalumab加tremlimumab作为一线治疗及接受化疗患者的中位OS 10个月。2020年6月，FDA加速批准了Perbrolizumab用于TMB＞10 mut/Mb的实体肿瘤患者。

在这一批准之后，Gurjao C等在“BioRxiv”发表的一项分析表明，TMB与ICI反应的相关性被一些临床、技术和生物因素干扰以及TMB临界值建立困难。因此，尽管目前的证据表明TMB-HIGH与ICI的反应有关，但仍然需要更好的TMB技术支持和前瞻性研究来证明。

③ 肿瘤DNA小插入和小缺失 (INDel)

肿瘤DNA中的小插入和小缺失 (INDel) 是新抗原的另一个可能来源，INDELs可能会比非同义单核苷酸变异引起更多的破坏性序列变化，产生更大的免疫原性效应。有趣的是，一些对ICI有良好反应的低TMB的肿瘤，如肾细胞癌，表现出很高的INDELL负荷，这种类型的突变可能导致更多数量和质量的抗原。INDel可能是ICI治疗的一个潜在的基因组生物标记物。但需要进一步的前瞻性研究来评估其作为ICI生物标记物的临床价值。

2、免疫途径

在癌症发展过程中，免疫系统的动态变化通过癌症免疫编辑的过程来微调。在癌症治疗过程中通过多种生物成分协调ICIS产生免疫反应。因此，免疫途径的基因组相关因素被认为是ICI治疗有价值的生物标志物。

① MHC-I

抗肿瘤免疫反应的一个重要步骤是主要组织相容性复合体I类 (MHC-I) 呈递新抗原。编码MHC-1的人类白细胞抗原-I (HLA-I) 位点变异增加了肽与这些分子结合并诱导免疫反应发生。

DiegoChowell等“Science”（IF41.8）发表的文章提到，在1535名接受抗CTLA-4或抗PD-1治疗的泛癌队列患者中，38%死亡风险与三个HLA-1位点中任何一个的纯合子基因型有关。该团队在“nature medicine”（IF36.1）发表的研究还发现，即使在杂合子个体中，HLA-1等位基因之间的序列差异也可以预测对ICI的反应。

由于HLA-1和TMB在建立免疫系统对抗癌症方面是互补的，联合分析HLA-1和TMB可能比单独使用更好预测ICI反应率。

② IFN

干扰素 (IFN) 通过调节刺激和抑制信号 (包括PDL1的表达)，在调节肿瘤免疫反应方面发挥重要作用。IFN-g信号通路的改变似乎是ICIs无效的一个重要机制，因为在ICI治疗无效的高TMB黑色素瘤细胞中发现了JAK1/2功能丧失突变。

此外，PBRM1突变对ICI表现出更好的反应，IFN-g结合位点的染色质可及性降低并影响其靶基因mRNA的表达。其他与免疫系统激活和调节相关的mRNA信号也可作为预测性生物标记物，但缺乏确凿的证据。

③ 其他基因组

YaqiongZhang等在“J Cell Physiol”（IF5.54）发表的研究得出，黑色素瘤患者免疫相关的lncRNA信号与ICI治疗的耐药性有关，该研究确认lncRNA信号与肝细胞癌患者OS呈负相关。

Michäel Duruisseaux 等在“Lancet Respir Med”（IF25）发表的文章提到，在接受ICI治疗的一组非小细胞肺癌患者中，60%的死亡风险降低与FOXP1基因的甲基化状态相关。同一项研究另一组非小细胞肺癌队列中，92%的死亡风险降低与DNA甲基化特征相关。体细胞拷贝数变异(SCNV)和肿瘤非整倍体是癌症中最常见的基因组改变，肿瘤非整倍体和SCNV与免疫逃逸相关的基因表达相关，有可能作为患者选择ICI治疗的生物标志物。

值得注意的是，综合评估TMB、INDELS和SNCV比单独评估有更好的预测价值。多项研究指出，在接受ICI治疗的黑色素瘤患者和非小细胞肺癌患者(包括一些TMB低的患者) 中，SCNV与总体存活率和应答率呈负相关。

3、致癌途径

泛癌分子研究表明，一些基因，如TP53、KRAS、BRAF、PTEN等，在各种癌症中经常发生突变。

① TP53

TP53基因是癌症中最常见的突变基因，被定为预后不良的标志物，但在预测ICI治疗的反应方面显示出相矛盾的结果。Sandra Assoun 等在“Lung Cancer”（IF4.7）发表的一项研究报道，在TP53突变的晚期非小细胞肺癌中，抗PD1治疗的有效率为51.2%，而野生型为20.7%，死亡风险降低了65%。Jérôme Biton 等在“ClinCancer Res”（IF10.1）发表的分析报告示，携带TP53突变的肺腺癌表现出高CD8T细胞和PDL1表达，以及与STK11和EGFR野生型相关的无进展生存期延长。

② PTEN

PTEN基因突变可能是ICI治疗的耐药机制。Romualdo Barroso-Sousa等在“Clin Cancer Res”（IF10.1）发表一项关于三阴性乳腺癌的研究报告称，PTEN突变的患者与野生型相比，对PD1抑制剂的应答率降低94%。

③ STK11

在几项研究中发现，无论KRAS突变状态如何，STK11突变都与ICI治疗反应差和总体存活率低有关。STK11在肺癌的不同治疗类型中是一个预后不良的标记物，并不是ICIs特有的。

④ SWI/SNF复合体

SWI/SNF复合体基因包含染色质重塑蛋白，在大约25%的癌症中发生突变。这些基因被认为是肿瘤抑制基因，但它们在肿瘤发生过程中的作用尚未阐明。目前正在进行该复合体中的各种基因与ICI治疗相关的研究。

⑤ PBRM1

PBRM1在33-40%的肾透明细胞癌中发生突变。初步研究结果表明，慢性肾细胞癌患中PBRM1突变与ICI反应呈正相关。接受过抗血管生成药物治疗的患者中，PBRM1的截短突变与抗PD1治疗反应和生存率的改善显著相关。Romualdo Barroso-Sousa 等在“Nat Commun”（IF12.1）发表一项回顾性分析中提到，肾透明细胞癌中PBRM1的丢失与VHL野生型小鼠的非免疫原性肿瘤环境有关，并且ICI一线治疗的OS更差。

⑥ ARID1A

ARID1A突变与肿瘤浸润性淋巴细胞的存在和胃癌细胞中PDL1表达增强有关，并与胃相关疾病预后呈正相关。Tao Jiang 等在“J Cancer”（IF3.56）发表的一项泛癌症分析显示，无论MSI和TMB状态如何，接受ICI治疗的ARID1A突变患者的OS 28个月，野生型OS 18个月。

4、结论与未来展望

免疫检查点抑制剂改变了癌症治疗模式。由于个体获益差异性，ICI治疗的患者选择是非常重要的。随着FDA批准Pabrizumab用于具有特定基因组的肿瘤：MSI-HIGH和TMB-HIGH，预测生物标志物评估发展迅速，单独的生物标记物无法评估复杂的癌症-免疫系统，多基因组合评估预测免疫治疗疗效有望成为新的生物标志物。

参考文献

1. Oh DY, KwekSS, Raju SS, Li T, McCarthy E, Chow E, Aran D, Ilano A, Pai CS, Rancan C,Allaire K, Burra A, Sun Y, Spitzer MH, Mangul S, Porten S, Meng MV, FriedlanderTW, Ye CJ, Fong L. Intratumoral CD4+ T Cells Mediate Anti-tumor Cytotoxicity inHuman Bladder Cancer. Cell. 2020 Jun 25;181(7):1612-1625.e13. doi:10.1016/j.cell.2020.05.017. Epub 2020 Jun 3. PMID: 32497499; PMCID: PMC7321885.