周清

教授

广东省肺癌研究所副所长
广东省人民医院肺三科主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）秘书长
广东省临床试验协会秘书长
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员

周清教授：肺癌脑转移，尤其是脑膜转移，是晚期肺癌治疗过程中的重要问题，同时也是棘手的难题。对于驱动基因阳性的脑转移患者，靶向药物必然是首选。从第一代、二代到第三代EGFR-TKI的药物研发过程中，我们看到这样的趋势：随着药物的诞生和升级，新一代药物穿透血脑屏障的能力越来越强，因此新一代药物在脑转移患者的治疗中也显示出更好的疗效。目前，各大指南均推荐EGFR突变阳性脑转移患者应用靶向治疗。另外，2018年国家卫健委合理用药专家委员会委托广东省人民医院吴一龙院长牵头编写的《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》（下称《指导原则》）中也提到了，对于脑转移患者应首选靶向药物。

当前第三代EGFR-TKI奥希替尼在脑转移患者中的治疗数据非常优异，FLAURA研究证实，对于基线合并脑转移的患者，奥希替尼较标准EGFR-TKI降低了53%的脑转移疾病进展或死亡风险，中位无进展生存期（PFS）分别为15.2个月和9.6个月。CNS全分析集中客观缓解率（ORR）分别为66%和43%，奥希替尼显示出显著的CNS PFS改善，降低了52% 的CNS疾病进展或死亡风险（中位PFS未达到 vs 13.9个月）。因此，2018年撰写的这一《指导原则》中明确提到，奥希替尼是EGFR突变阳性脑转移患者治疗的“优先”推荐。另外，脑膜转移患者是肺癌治疗中难上加难的一类人群，需要血脑屏障穿透能力更强的药物。AURA研究中对合并脑膜转移的患者进行分析，显示奥希替尼在既往EGFR-TKI治疗进展后EGFR T790M突变阳性的脑膜转移患者中表现出有临床意义的获益。因此，上述提到的合理用药《指导原则》中，同样推荐奥希替尼用于脑膜转移的治疗。

周清教授：如今我国用于一线治疗的EGFR-TKI药物选择很多，第一、二、三代TKI共计有6款药物。实际上，临床上需要考虑的不仅仅是一线治疗选择，还需要对肺癌的治疗进行排兵布阵和全程管理。目前，临床常用的模式主要有以下几种：起始应用第一代TKI后序贯第三代TKI的“1+3“模式；起始应用第二代TKI后序贯第三代TKI的“2+3“模式；起始应用第三代TKI后序贯其他治疗手段的“3+X”模式。而最佳的治疗模式的评估，需要用总生存期（OS）数据来衡量。近期，阿斯利康公司全球官网宣布FLAURA研究的OS取得了阳性结果。但目前尚未有详细的OS数据，因此目前无法确定最佳的治疗模式。在临床实践中，目前主要是根据患者的病情、脑转移情况、经济条件、毒性耐受程度等方面综合考虑选择哪款药物用于一线治疗。

周清教授：对于目前已上市的多款EGFR-TKI，我认为OS数据是非常值得期待的结果。例如，FLAURA研究最新数据更新显示出奥希替尼PFS获益转化为OS的巨大潜力。另外，克服耐药问题是未来EGFR靶点的研究重点。如今，除了第一、二、三代TKI，第四代TKI仍在研发当中，以期解决耐药问题。除此之外，我们还应跳出TKI本身，从全新的角度看待耐药问题，打开克服耐药的新局面，例如针对细胞膜外靶点开发大分子单克隆抗体。只有进一步了解耐药机制、研发新型药物、克服耐药问题，才能让更多EGFR驱动基因阳性的患者有机会活得更长久，生活质量更好。