近日，百济神州宣布了其自主研发BTK抑制剂的中文通用名——泽布替尼，而就在今年1月，泽布替尼刚刚获得美国FDA授予突破性疗法认定。从一个代号“BGB-3111”到“泽布替尼”，这一历时近7年开发的产品，有望今年正式在中国上市。

早在2012年立项初始，百济神州的研发团队就奔着开发更优BTK的目标，在全球临床开发过程中，泽布替尼一路展现了出色的数据，并与第一个上市的BTK抑制剂伊布替尼开展头对头的直接较量。在泽布替尼成为具备同类最优潜力BTK抑制剂的路上，展示出的不仅仅是具备足够说服力的数据，还有背后研发历程中的一系列抉择、规划与设计。这对于正在从me-too中走出来，逐渐在国际竞争舞台上崭露头角的中国创新药行业，可以说是别有借鉴意义的药物开发实例。

百济神州高级副总裁，全球研究、临床运营及生物统计暨亚太临床开发负责人汪来博士是最早在公司提出开发BTK抑制剂的团队成员之一，他在促成产品立项并推进临床设计的进程中付出诸多心血，对泽布替尼有着深厚的感情。

借研发客第三届新药临床开发高峰论坛之机，我们邀请汪来博士分享了泽布替尼开发过程中的重要节点、新的数据进展以及背后的开发故事。

2012年，这是百济神州成立的第三年，对于一家当时尚处于初创阶段的公司而言，寻找好的开发项目一直是团队的重要工作。而汪来博士留意到BTK抑制剂，正是在那一年的美国癌症研究协会（AACR）年会上。

汪来博士敏锐地发现，虽然伊布替尼已经有一些不错的数据，但这个爬坡研究中，伊布替尼在最终确定的剂量（420mg）上对BTK靶点没有达到完全抑制。当时BTK抑制剂领域还没有任何产品上市，伊布替尼是进展较快的产品，这让百济神州嗅到了机会。

不过，百济神州并没有马上开始BTK抑制剂的研发，而是先做了一项预试验。公司将伊布替尼应用于小鼠，然后观察PK与外周血单核细胞、脾、骨髓中BTK靶点的抑制情况。研究结果显示，伊布替尼半衰期非常短，在外周血单核细胞中抑制不错，但在脾和骨髓等组织中对靶点的抑制无法很好地持续，会出现比较大的反弹。

这印证了百济神州当初的假设，伊布替尼在外周血中的BTK抑制不等于在组织中的BTK抑制，不能完全抑制BTK靶点。另外，伊布替尼不专一，除了BTK之外，它还抑制EGFR、HER4、JAK3等靶点，这些特性可能会引起非靶点的毒副作用。

实际上，伊布替尼的诞生本也出自偶然，一开始它是作为与BTK共价结合的“工具化合物”被开发出来的，作为第一代BTK抑制剂，存在着一定的优化空间。

而这成为百济神州开发更优BTK抑制剂的着眼点，距AACR年会两个月后，公司正式立项开发新的BTK抑制剂。

“我们当时的目标很明确，就是开发一个更专一、能达到更高体内暴露量的BTK抑制剂。” 汪来博士表示。

因为专一性与吸收性是已有的BTK抑制剂两个有待提高的环节：选择性越高、对靶点抑制越专一，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。而当初伊布替尼在体内的生物利用度大概只有15%左右。

此后，百济利用反向筛选(counter-screening)，筛选出只抑制BTK靶点的化合物，也就是后来的BGB-3111——泽布替尼。

筛选出更专一的化合物后，百济神州就启动了泽布替尼体外BTK抑制、血浆蛋白结合活性的研究。在研究中，泽布替尼展现出比伊布替尼高近10倍以上的暴露量；在外周血中，最低剂量40mg即对BTK达到完全抑制。通过一系列研究，泽布替尼对BTK靶点抑制的专一性得到初步确认。

后续推进的过程中，百济神州很快面对一个非常纠结的问题，选择320mg每天1次 还是160mg每天2次作为最终剂量。

汪来博士介绍，从依从性的角度来说，临床医生和患者比较习惯于1天1次给药。但是考虑到所有的BTK抑制剂半衰期都较短，1天1次能否达到完全的靶点抑制、在外周血中效果能否延续到组织中，则还需更多研究。

因此，为了验证这个问题、选择最合适的剂量，百济神州专门设计了一项研究。在其开展的Ⅰ期临床中，对患者在筛查期和第3天给药前淋巴结组织进行活检，比对不同剂量的靶点抑制效果。这被汪来博士视作迄今为止开发泽布替尼过程中最重要的研究之一。

最终结果显示：320mg每天1次已经能够较好抑制BTK靶点，几乎所有患者抑制率都在90%以上，但160mg每天2次有更好的表现，几乎所有患者抑制率均达100%。这让他们最终决定采用160mg每天2次的剂量，以期能在患者体内达到完整、持久的靶点抑制作用，从而实现更好的疗效。

2015年，泽布替尼第一次在美国血液学会（ASH）年会上公布临床数据，这也是整个产品开发过程中，让汪来博士最为兴奋的时刻之一。

泽布替尼于2014年在澳大利亚启动了临床试验，当年8月，完成了第1例患者给药。该临床试验针对所有B细胞恶性淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）等。2015年的ASH年会上，主要研究者汇报的就是这项多中心、非盲和剂量递增的Ⅰ期试验结果。

研究结果显示，泽布替尼在研究中显示出高血浆暴露量，对循环和淋巴结淋巴细胞均达到了完全持久的抑制作用，在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症中展示了良好的疗效。

尽管在大会前，汪来博士已经知道了临床研究的结果，但坐在几百人的会场中，听到汇报结束后全场响起的热烈掌声，那一刻，他感到巨大的成就感。在他看来，这项研究的汇报宣告了百济神州的BTK抑制剂正式进入世界舞台，也是从那时起，他真切地意识到，百济神州正手握一个具有best-in-class潜力的产品。

百济神州高级副总裁汪来博士

目前，全球已有两个BTK抑制剂上市（伊布替尼、阿卡拉布替尼），其中伊布替尼作为该领域中第一个上市的产品，更广为人知。可以说，在BTK抑制剂开发的舞台上，泽布替尼与这两个产品共同构成了进展较快、较受关注的三角。而泽布替尼想要站稳脚跟，证明最优的潜力，在全球市场上大放异彩，必须要有更直观、更坚实的数据支持。而开展头对头临床研究，便是获得最直观证据的有力方式。

于是，百济神州在2017年、2018年先后启动了两项泽布替尼与伊布替尼的头对头Ⅲ期临床研究，分别针对华氏巨球蛋白血症和复发/难治型慢性淋巴细胞白血病。这是泽布替尼开发过程中相当引人注目的一步。

前期的临床研究中，泽布替尼在这两个适应证中都体现出更具优势的数据，比如在针对华氏巨球蛋白血症的一项临床研究中，泽布替尼的VGPR（非常好的部分缓解）高于既往报道的伊布替尼治疗复发/难治华氏巨球蛋白血症所获得的VGPR率。同时，耐受性良好，毒副反应少，差距较为明显。据了解，泽布替尼与伊布替尼针对华氏巨球蛋白血症的头对头临床研究正在进行中，预计将在2019年下半年公布结果。

据汪来博士介绍，其实开启头对头研究时，百济神州内部也有争论的声音。因为开展全球头对头研究的成本非常高，且在头对头试验直观的比较下，结果要么赢，要么输，一切都摆在台面上，没有任何模糊的可能。这是一次有风险的挑战。

最终，百济神州决定放手一搏，原因在于，泽布替尼在前期的试验中展示的疗效非常惊艳，公司内部对这款产品充满了信心。另外，作为有望在全球第三个上市的产品，泽布替尼必须拿出一份漂亮的成绩单，证明自己是best-in-class。

“过去，‘中国制造’在全球制药行业中，往往代表的是低价、低质，这个标签阻碍着你在国际上的竞争。对于百济神州这种想要走到国际舞台上的公司，要想在国际上为中国制药正名，还有什么比做一个头对头试验、让别人知道这是一款更优秀药物更好的方式？这是我们要去做头对头研究的一个很重要原因。”汪来博士说。

据了解，泽布替尼目前共开展了14项在患者中的临床研究，其中注册性临床试验有8项。

在中国，泽布替尼共有3项注册性的Ⅱ期临床试验在进行中，分别针对复发/难治慢性淋巴细胞白血病，复发/难治套细胞淋巴瘤，以及复发/难治华氏巨球蛋白血症。百济神州已于2018年8月和10月，分别向国家药品监督管理局（NMPA）提交治疗复发/难治套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的上市申请，有望在2019年正式获批上市。

对于有着更优潜力的产品，百济神州的布局始终着眼于世界舞台的竞争，因此在全球范围内，泽布替尼也有不少的注册临床研究在开展中或即将启动。目前，5项注册临床研究正在开展中，包括2项针对华氏巨球蛋白血症和慢性淋巴细胞白血病的头对头Ⅲ期临床试验，1项一线治疗慢性淋巴细胞白血病的Ⅲ期临床试验，一项针对复发/难治边缘性淋巴瘤的单臂研究，以及泽布替尼联合CD20抗体obinutuzumab与obinutuzumab单药对比，治疗复发/难治滤泡淋巴瘤的Ⅱ期注册性临床试验。

根据此前公布的计划，在2019年或2020年初，百济将会向美国FDA递交泽布替尼的上市申请。

此外，泽布替尼在套细胞淋巴瘤这一适应证上取得美国FDA突破性疗法认定，作为中国首个获得这一认证的自主研发的抗癌新药，对产品在全球市场的竞争显然会带来积极影响。突破性认定的数据依据来自中国的临床研究，这也可能是美国FDA历史上第一次主要依靠中国的研究数据授予突破性认证。在这项临床研究中，中国入组了86名套细胞淋巴瘤患者，跟踪9个月后，客观缓解率（ORR）达84%，完全缓解率（CR）则达到59%。

汪来博士介绍，突破性疗法认证带来的最大优势在于，公司可以跟美国FDA更紧密地沟通，有更直接的沟通渠道，在讨论如何申报等各个方面的环节，都会更加快速与便捷。

为了推进未来在全球的商业化，百济神州的重头还在于推动两项头对头试验，以最优产品作为主要的竞争优势。同时，泽布替尼也会继续探索一些伊布替尼未开发的独特适应证，比如滤泡淋巴瘤与弥漫大B淋巴瘤。在滤泡淋巴瘤中，泽布替尼也已经表现出更好的效果。

在汪来博士对BTK开发整个领域未来趋势的判断中，联合治疗是非常关键的突破方向。

比如目前领域中最火的是BTK抑制剂联合BCL-2抑制剂，这个联合方案已经在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤上展示出非常不错的效果，尤其是慢性淋巴细胞白血病治疗中，骨髓微小残留病(MRD)清除率很高。业界已有探讨慢性淋巴细胞白血病患者能否用药到一定程度后即停药。这可以说是关乎“治愈”的积极信号。

百济神州在联合治疗方向上也有不少布局。泽布替尼已展开的联合治疗临床研究包括与百济神州自主研发的PD-1单抗替雷利珠单抗，以及联合CD20单抗obinutuzumab、利妥昔单抗（美罗华）的研究。除此以外，百济神州还计划启动泽布替尼与来那度胺（瑞复美）的联合研究，凭借公司的内部产品管线不断拓展，在未来陆续进入临床的其他产品中，也存在很多联合用药的机会。

汪来博士告知，在选择联合的方案时，百济神州开展了很多临床前的转化医学研究，在建立的不同模型当中探索不同药物联合的效果，作为临床开展联合用药的一个指导。

2017年的ASH年会上，百济神州已经公布了泽布替尼+obinutuzumab在复发/难治滤泡淋巴瘤中的初步临床结果，取得76%的ORR和38%的CR。而obinutuzumab单药此前公布的这两项数据分别为50%和18%。

以更专一的靶点结合、更深抑制的优势切入的泽布替尼，除了在BTK抑制剂领域的竞争中建立更高的疗效壁垒之外，仍在逐步探索，进一步寻求革命性的突破。