张薇

教授、主任医师、硕士研究生导师

北京协和医院血液科
中国老年淋巴瘤学会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员
中国免疫学会血液免疫分会委员
中国抗淋巴瘤联盟常委
北京医学奖励基金会血液疾病专家委员会秘书 

经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）是一种治愈率较高的淋巴瘤，标准一线治疗方案可使大部分患者获得完全缓解和长期生存，但约有20%的患者会复发，或对治疗无应答、治疗过程中出现疾病进展，这些复发/难治性患者仅有部分适合ASCT，即便进行了ASCT，约50%的患者也会在5年内复发，复发患者的预后较差，中位生存时间不到2.5年。复发难治性患者的治疗仍然是cHL治疗的难点及重点，患者仍有较高的未满足的治疗需求。

PD-1抑制剂的出现，对cHL的治疗具有里程碑式的意义，为r/r cHL开启了治疗的新篇章。PD-1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1/PD-L2的结合，从而阻断肿瘤对机体免疫功能的抑制，达到抗肿瘤的作用。在霍奇金淋巴瘤（HL）的细胞系中，标志性的存在9p24.1染色体的扩增导致PD-1配体表达增加，此外EBV+的cHL通过EBV编码基因的异常激活而上调PD-L1表达，使得这类淋巴瘤成为最有可能获益于PD-1抑制剂治疗的淋巴瘤类型。CheckMate 205和KEYNOTE 087研究已经证实，纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗r/r cHL，ORR可达到69%，CR达到16%~22%。鉴于这两项研究结果，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在FDA获批治疗r/r cHL，同时NCCN也将PD-1抑制剂纳入了r/r cHL治疗的指南推荐。

替雷利珠单抗是百济神州自主研发的人源性lgG4 PD-1单克隆抗体。经过基因工程改造，替雷利珠单抗能够避免与巨噬细胞上FcγR结合，从而消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用(ADCP) ，避免T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。此外，替雷利珠单抗具有区别于纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。替雷利珠单抗具有优异的结合动力学表现，其解离速率慢，与PD-1的亲和力分别比纳武利尤单抗和帕博利珠单抗高约50倍与40倍。

BGB-A317-203研究是评价替雷利珠单抗单药治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的单臂、多中心、II期研究，主要研究终点是客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存 （PFS）、缓解持续时间 （DOR）、完全缓解率（CR）和至缓解时间（TTR）以及安全性和耐受性。该研究共纳入70例r/r cHL患者，截至2018年5月25日，70例患者均符合疗效评估条件，其中53例患者（75.7%）仍在接受研究治疗，中位随访时间为7.85个月（3.4～12.7月）。203研究结果显示：替雷利珠单抗单药治疗r/r cHL ORR达到85.7%，其中CR高达61.4%；6个月PFS预估值为80%，中位PFS尚未达到；所有亚组患者均从治疗中获益；且安全性良好，不良事件（AE）多为1级或2级。相信随着观察时间的推移，更高的缓解率及长期生存获益值得期待。

包括淋巴瘤在内的肿瘤免疫治疗目前的研究热点集中在两个方面，即探索可靠的生物标志物以及进行联合治疗。在生物标志物探索方面，目前仍没有特别明确的用于预测疗效的生物标志物。在联合治疗方面，目前有多项研究正在探索PD-1抑制剂与化疗或靶向药物联合用于多种淋巴瘤亚型的初治或复发/难治性患者的治疗，如百济神州正在进行PD-1抑制剂替雷利珠单抗（BGB-A317）联合BTK抑制剂泽布替尼（BGB-3111）治疗滤泡淋巴瘤（FL）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的研究。总之，PD-1抑制剂在淋巴瘤治疗中的不断探索将会为越来越多的淋巴瘤患者带来更多生存的希望。