• 标题：Long-Term Follow-up of a Phase 1, First-in-Human Open-Label Study of LCAR-B38M, a Structurally Differentiated Chimeric Antigen Receptor T (CAR-T) Cell Therapy Targeting B-Cell Maturation Antigen (BCMA), in Patients (pts) with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM)

• 摘要号：579

• 时间：Monday, December 9, 2019: 7:30 AM

• 地点：Hall D, Level 2 (Orange County Convention Center)

在RRMM患者中，既往接受过≥3线治疗后进展的RRMM的中位总生存期（OS）为〜13个月，表明针对RRMM患者的治疗未满足的需求仍很高。LCAR-B38M是一种结构差异化的CAR-T细胞疗法，包含4-1BB共刺激结构域和2种靶向BCMA的单结构域抗体，旨在赋予其亲和力。LEGEND-2（NCT03090659）的早期研究是在中国的4家医院（江苏省人民医院、瑞金医院、长征医院、西安交通大学第二附属医院）进行的一项针对人类的1期研究，该研究使用LCAR-B38M CAR-T细胞治疗了74例RRMM患者，结果显示出了令人鼓舞的疗效和可控的安全性。关键的入组标准是既往接受过≥3线治疗的RRMM患者。本次大会，我们将报告来自西安中心的关于该疗法的有效性及安全性长期随访数据。

在西安中心的治疗方案中（n =57），仅使用环磷酰胺（Cy; 300 mg/m²）进行了3天的淋巴细胞清楚。然后将LCAR-B38M（中位CAR+T细胞数，0.5×10⁶细胞/kg；范围，0.07-2.1×10⁶）分3次输注。主要研究目的是评估LCAR-B38M的安全性，次要研究目标是评估该治疗的抗骨髓瘤疗效。使用NCI-CTCAE v4.03对不良事件（AEs）进行分级，根据2014年Lee等人提出的方法评估细胞因子释放综合征（CRS），使用IMWG标准评估治疗反应。

截至2018年12月31日，（中位随访时间19个月； 95％[CI],17-22），西安中心已完成入组，57例患者接受了LCAR-B38M输注治疗。所有患者均报告了AEs：发热（91％）、CRS（90％）、血小板减少症（49％）、白细胞减少症（47％）。65％的患者发生了≥3级AEs：白细胞减少症（30％）、血小板减少症（23％）、天冬氨酸转氨酶升高（21％）。CRS主要为1级（47％）和2级（35％），4例（7％）患者发生率3级CRS，没有观察到4/5级CRS的发生。1例患者出现了神经毒性（1级失语、躁动、癫痫样活动）。发生CRS中位时间为9天（1～19天），中位持续时间为9天（3～57天）； 除1个CRS事件之外、其他CRS事件均被有效控制。

在大多数血液样本可分析的患者（n=32）中，观察到LCAR-B38M的峰值水平（≥1x10⁴拷贝/µg基因组DNA）。4个月时，在71％的患者的外周血检测不到LCAR-B38M；5例患者中显示了CAR-T细胞持续存在长达10个月。

总体缓解率（部分缓解[PR]或更高）为88％（95％CI，76-95），42例（74％； 60-85）患者达到完全缓解（CR），2例（4%;0.4-12）患者达到非常好的部分缓解（ VGPR）6例患者（11%; 4–22）达到了PR；达到CR的患者中，39/42例患者的微小残留病阴性（MRD-，8色流式细胞术）。首次反应的中位时间为1.2个月。最佳治疗反应与基线BCMA表达水平，或输注体重调整后的CAR+细胞数之间没有关系（图1a，b）。

截止时，中位随访时间为19个月[17-22]。中位OS尚未达到。18个月时的OS率为68％（54-79），中位反应持续时间（mDOR）为22个月（13-29）。在达到MRD阴性的CR患者中，有91％（75-97）的患者在截止时仍存活，其mDOR为27 个月（16-NE）。

总体而言，在57例接受治疗的患者中有26例（46％）患者以及在39例达到MRD阴性的患者中有25例（64%）患者保持CR未出现疾病进展。所有接受治疗的患者中，中位无进展生存期（PFS）为20个月（10-28），达到CR患者中的MRD阴性的患者的中位PFS为28个月（20-31）。在18个月时，所有患者的PFS率为50％（36-63），CR患者的MRD阴性率为71％（52-84）。影响长期疗效的因素如图1c、d所示。

在研究和随访期间，有17例患者死亡：其中疾病进展（PD;n =11），疾病复发、PD合并肺部感染、PD后自杀、食管癌、感染、肺栓塞和急性冠脉综合征各1例。

其中，4例患者未达到PR及以上的疗效，1例患者疗效不可评估。

这项研究证实，无论RRMM患者基线BCMA表达情况如何，LCAR-B38M都是RRMM患者的高效疗法。LCAR-B38M显示出可控的安全性，与其已知的作用机制相符合；中位随访19个月，显示出其对RRMM患者深刻而持久的治疗反应。美国正在进行1b/2期临床研究（CARTITUDE-1，NCT03548207，JNJ-68284528），中国已经启动了验证性的2期临床研究（CARTIFAN-1，NCT03758417）。