20世纪初，Paul Ehrlich（1908，因其在免疫学贡献获Nobel Prize）第一次描述靶向治疗概念“Magic Bullet”，即通过靶向剂选择性将细胞毒药物作用到肿瘤。YY认为Idea最重要，知行合一的前提是知，当然Action中在不断思不断新知，今天和蓝房子同学说希望以后有机会足够老了再分析所谓形而上学。然而，由于缺乏可用于设计连接体和接合的技术和以及抗体生物工程，在成功研发ADC长路漫漫～

他的国对这位医生与科学家的尊重，绿邮票加红钞票～

医学化学家和肿瘤学家致力于寻求向癌细胞输送细胞毒药物以提高疗效的方法，同时尽量减少正常健康组织的药物暴露。单克隆抗体的发明提供了利用其特异性结合特性作为一种机制的可能性，即细胞毒药物与肿瘤结合抗体结合后选择性将细胞毒性剂传递给癌细胞，从而形成抗体-药物结合物。抗体定向递送通过选择性将药物递送到抗原表达细胞来提高治疗效果，并通过最小化药物暴露于那些不表达靶抗原的细胞来提高治疗安全性。

ADC的三个组成部分：抗体、细胞毒化合物和连接体，都是关键元素。抗体部分应针对癌细胞上选择性表达的细胞表面分子，或相对于正常细胞在癌细胞高表达。ADC的有效载荷必须具有高效能细胞毒性，以使其能够在细胞内浓度下杀死肿瘤细胞，并且没有严重的并发症。

Fig.1｜ADC结构示意图

ADC由结合肿瘤相关抗原的单克隆抗体MAb，连接体Linker和高效的细胞毒化合物有机组成。

Fig.2｜ADC作用机制

定位在肿瘤细胞表面后，ADC与抗原表达细胞结合，被内化为内涵体/溶酶体，在连接体清除或单克隆抗体分解代谢后释放药物。被释放的药物进入胞质，在胞质中与分子靶点（通常是微管蛋白、DNA或拓扑异构酶）结合，导致细胞死亡。药物也可能从垂死的细胞中扩散出来或释放出来，如果它是膜透性的，则可以近距离进入细胞（抗原阳性或阴性），从而介导临近肿瘤细胞死亡。

来个Anti-HER2的ADC作用机制示意图

Table 1｜进入临床研究阶段的Anti-HER2 ADC

目前主要有下表中的7个基于HER2的ADC，旨在提高T-DM1的活性或安全性，同时希望将目标患者人群拓展至HER2较低水平表达的患者人群。

Table 2｜在研Anti-HER2 ADC(乳腺癌适应证)

Table 3｜处于后期临床研究阶段的ADC(三阴性乳腺癌适应证)

Table 4｜处于早期临床研究阶段的ADC(乳腺癌适应证)

Adcetris^®和Kadcyla^®美国FDA获批上市有力证实了ADC的潜力。伴随领域不断发展，选择合适的ADC治疗患者人群仍然是一个关键的挑战，其生物学特性（如选择性、异质性、表达水平和内化率）可能会面临ADC研发中的许多选择。同时利用生物工程抗体和创新的连接体、接合方法和细胞毒药物有效载荷，还有各种机会进一步优化ADC。二代ADC包括使用双向单克隆抗体、位点选择性结合、能证明靶细胞选择性和药物分子数量的连接体，以及具备细胞杀伤作用机制和潜能的细胞毒性有效载荷。目前60多个ADC，其中7个使用不同的优化方法靶向HER2的治疗。从这些新一代ADC中产生的临床数据将为ADC设计的机械基础提供重要的视角，并有机会更好地了解ADC特性变化对疗效和安全性的影响。这些重要的工作将为临床应用ADC与其他治疗（包括细胞毒性药、靶向小分子抑制剂）和免疫调节抗体的联合治疗提供更多有效信息～～～

这篇是总结2Y还在罗家时候翻阅的资料，略作更新，不足之处谅解喽～