这个话题在仿制药方面不足为奇，但在无法精准复制的生物类似药方面，医师了解特定产品能否转换以及何时进行转换十分重要。

1.欧盟声明

在欧盟（European Union，EU），具体的药物互换性规定由欧盟各国药品管理当局制订^[1]，但各国对于此项决定错综复杂：在28个成员国中，有9个国家完全禁止药剂师将参比制剂自动替换为其生物类似药；6个国家采用限制性替换政策来确保患者安全性，只有在爱沙尼亚、法国、拉脱维亚、荷兰和波兰才允许在某些条件下替换^[2]。欧盟各成员国之间关于这一问题目前仍然没有明确共识，这就意味着各国可以自行决定是否实施自动替换相关政策^[3]。

欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在可互换性方面没有强调任何推荐方案。因此，在生物类似药领域，应该避免自动替换。仅在符合以下条件时，才应允许进行互换和转换：①医师已经充分了解产品信息；②医师已经充分告知患者相关信息；③由护士进行密切监测，并追踪记录任何不良事件^[1]。

2.美国声明

在美国方面，一种产品的生物相似性和可互换性取决于美国食品药品监督管理局（FDA）审核，这属于联邦政府层面的监管。通常情况下，一种生物类似药获得美国FDA批准就意味着其安全性和有效性与参比制剂不存在有意义的差异。对于被美国FDA批准为可互换的生物类似药，必须“预期能使任何指定患者产生与参比制剂相同的临床结果”，并满足美国FDA制定的必要安全要求，包括可互换产品与参比制剂之间多次来回切换使用的安全性和有效性评价 ^[4]。

而对于生物制品的处方、调剂和替换，美国方面则要求州政府层面上的监管，由于这些法规因州而异，目前仍处于不同的发展阶段。《生物制品价格竞争与创新法案（BPCIA）》允许药房在未咨询处方者的情况下，对任何指定患者进行替换可互换产品，但医生拥有最终治疗决定权，包括医疗必需性和非替换的决定，而且声明要求医生和患者应该了解可能的产品替换信息，以便做出明智的治疗决策^[4]。

在对已经使用生物药品成功治疗多年的患者更换药物的过程中，尽管生物类似药治疗初治患者的等效性不再受到质疑，但是对于参比制剂与生物类似药的可互换性或者生物类似药之间的可互换性还常常存在不确定性和担忧^[5]。

1.缺乏相关临床证据

近年来许多转换试验（所谓的Switch-Studien）的数据提供了越来越多的科学证据，因此生物类似药通常可以在安全性和功效性方面没有明显缺点地替代原研药。但是还必须考虑到，在所有可参考的转换试验中，都是由医生进行信息说明、咨询和转换。因此，将这种证据基础转用于无医生参与的自动替换是不正确和不恰当的。另外，目前不同生物类似药之间转换用药的临床数据还不存在^[5]。

2.免疫原性问题

与化学药不同，所有生物制剂都存在免疫原性^[6]，它与生物制剂的疗效和安全性密切相关。而由于生物制剂的复杂性，生物类似药是无法完全精准复制参比制剂的，这些细微的差异可能会引起未预期的免疫原性，可能降低疗效，产生未知的不良反应^[7]。但目前尚无证据显示转换用药本身会引起免疫原性问题^[8]。

3.药品追溯问题

包括生物类似药在内的生物制剂的可追溯性非常重要，因为所有这些产品都存在差异，尤其是生物类似药与参比制剂并不完全相同^[2]。参比制剂和生物类似药虽具有相同的国际非专利名称（INN），但在碳水化合物侧链结构（糖基化）等方面具有微小差异，仅以INN的名义报告的疑似不良反应不能明确对应成品药品。为了确保在报告生物药物的疑似不良反应时清楚地进行标记，需要医疗人员在文档记录和信息共享方面提供协助，必须明确说明药物的品名和批号，只有这样才能将发生的不良反应与特定药物、生产厂家和工艺以及特定批次联系起来。在自动替换情况下，医生将无法知道患者在药房中获得了哪种成品药物，这样就不能确保立法机关明确要求的对不良反应报告的可追溯性。在发生严重不良反应的情况下，不可能立即获知患者确切接受了哪种生物制剂^[8]。

4.Nocebo效应

最近的一项开放性研究显示，从英夫利昔单抗参比制剂转向生物类似药CT-P13后，大多数治疗中断与患者主观的不良反应有关，如关节痛、疲劳、瘙痒和肌痛^[9]。类似的，最近的一项小型观察性研究也评估了英夫利昔单抗转换为生物类似药后的Nocebo效应^[10]。而且一项系统性综述发现，与双盲生物类似药转换研究相比，开放性的生物类似药转换研究中的主观药物不良事件（ADE）的发生率会更高，因为它们更可能受到Nocebo效应的影响，而客观ADE及抗药物抗体发生这些不易受Nocebo效应影响的不良事件发生率相似^[11]。Nocebo效应可以解释为，使用药物时由于患者和主治医师关于治疗的有害影响的相关认知和期望而产生的无法解释的、不良的治疗效果。Nocebo效应通常引起不客观的功效丧失或副作用而导致过早停止治疗^[8]。

具有可互换性的生物类似药能产生与参比制剂相同的临床和安全性结果且可替换参比制剂^[12]， 但欧美声明都要求在一定条件下生物类似药才可与其参比制剂互换，而且目前尚没有一种生物类似药被FDA批准能与其参比制剂互换使用^[1,4]。生物类似药与参比制剂互换需要额外的研究数据如交叉实验验证，而自动替换是不需要额外的研究数据验证，因此生物药的互换性不等于自动替换。欧美的任何成员国都没有正式允许自动替换生物制剂和生物类似药^[1,4,5]。

目前生物类似药与原研药互换/替换还有很多潜在风险未得到验证和处理，现阶段，在临床应用时，医生要充分考虑生物类似药与原研药免疫原性的差异、Nocebo效应的影响及药品追溯等问题，谨慎选择是否进行生物类似药与原研药互换。