阿来替尼（alectinib）是一个高选择性的、高效ALK抑制剂，用于既往接受过克唑替尼（crizotinib）治疗进展或不能耐受的ALK阳性NSCLC患者，显示出较好的疗效。随机III期ALEX研究，在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性NSCLC患者中，对比了阿来替尼和克唑替尼的疗效和安全性。研究达到主要终点。在主要分析时（数据截止日期：2017年2月9日），对比克唑替尼，阿来替尼可以显著延长初治ALK阳性NSCLC的无进展生存（PFS）。在意向性人群中，PFS的HR为0.47（95%CI 0.34~0.65；P<0.001），在中位随访18.6个月后，阿来替尼组的mPFS尚未达到。

ALK阳性患者因为存在ALK基因重排，导致ALK融合蛋白组成性的活化表达。ALK基因最常见的融合伴侣为EML4，两个基因均位于2号染色体短臂。ALK基因的断裂位点为20外显子（exon20，A20），而EML4的断裂位点不同，因此产生不同的融合变体。目前，至少发现了15种EML4-ALK融合变体，最常见的变体为1（43%，EML4断裂位点为exon13），2（6%，EML4断裂位点为exon20）和3a/b（40%，EML4断裂位点为exon6a/b）。

回顾性分析提示，EML4-ALK变体亚型会影响ALK阳性患者对ALK抑制剂的疗效，主要是通过引发不同的ALK耐药模式不同起作用。一项研究显示，变体1的患者对比其他EML4-ALK变体，接受一线克唑替尼治疗的PFS显著更长。而另一项研究发现，EML4-ALK变体3的患者在二线或以上接受lorlatinib比变体1的患者，PFS显著更长。然而，目前相关的研究数据仍然非常有限，目前仍然缺乏随机临床研究数据评估EML4-ALK变体亚型与ALK抑制剂疗效的关系，包括阿来替尼。

本研究报道ALEX研究延长随访10个月后（截止日期：2017年12月1日）更新的数据，并探索性分析EML4-ALK变体亚型对阿来替尼和克唑替尼疗效的影响。 

ALEX研究入组了303例年龄18随或以上的III/IV期ALK阳性NSCLC患者，随机1：1分配接受阿来替尼600mg bid或克唑替尼250mg bid直至疾病进展，不可耐受的毒性，出组或患者死亡。允许无症状脑转移患者入组。所有入组患者须经组织学或细胞学诊断为晚期ALK阳性NSCLC，中心实验室采用VENTANA ALK（D5F3）IHC法检测ALK蛋白表达。患者既往未在晚期阶段接受过系统性治疗，ECOG PS 0~2分。在基线收集患者的组织和血浆标本，并对这些生物标志物可评估人群（BEP）进行检测。ALEX研究的主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括独立评估委员会评估的PFS、可观缓解率（ORR）、至中枢神经系统（CNS）进展、疾病缓解持续时间（DOR）、总生存（OS）和安全性。ALK融合变体检测采用杂交捕获的二代测序（NGS）法检测，患者的血浆或组织标本分别采用FOUNDATIONACT^®和FOUNDATIONONE^®平台检测。

总体人群的特征既往已经报道，意向性人群（ITT人群，n=303）随机分配接受阿来替尼（n=152）或克唑替尼（n=151）治疗。其中，122例患者经独立评估委员会评估合并基线CNS转移，两组分别为64和58例。在ITT人群中，两组的基线特征均衡。基线合并CNS转移的患者，接受全脑放疗或立体定向放疗的患者比例相当，基线的脑转移数目也相当。

303例患者中，222例（73%）纳入血浆BEP人群，阿来替尼组和克唑替尼组分别为107和115例；203例（67%）例纳入组织BEP人群，阿来替尼组和克唑替尼组分别为107和96例。在77例血浆标本和67例组织标本中，未检测到ALK融合变体。在血浆和组织标本中均检测到非EML4-ALK融合变体，其中血浆10例（阿来替尼组和克唑替尼组分别为3例和7例）；组织标本12例（两组分别为7例和5例）；此外，分别检测到8例和12例非EML4-ALK V1，2，3a/b变体。

截至本次随访，阿来替尼组和克唑替尼组的中位随访时间分别为27.8和22.8个月。阿来替尼组和克唑替尼组分别有80例（52.6%）和123例（81.5%）患者停药。

ITT人群中共188例患者出现疾病进展（PD）或死亡。研究者评估的PFS显示，阿来替尼对比克唑替尼可以显著延长PFS，分层HR 0.43（95%CI 0.32~0.58），见图1A，mPFS分别为34.8个月 vs 10.9个月。根据基线危险因素进行亚组分析，除了正在吸烟者（n=12）以外，其他亚组均显示出阿来替尼的疗效更优，见图1B。在合并基线CNS转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为27.7个月 vs 7.4个月（HR 0.35, 95%CI 0.22~0.56）；而未合并基线CNS转移的患者，两组的mPFS分别为34.8个月 vs 14.7个月，（HR 0.47，95%CI 0.32~0.71）。

图1 两组的PFS对比和PFS亚组分析

ORR与既往报道的结果相似，阿来替尼组和克唑替尼组分别为82.9% vs 75.5%。总体而言，两组分别有78.3%和73.5%的患者取得疾病部分缓解（PR），见图2。中位DOR分别为33.1 vs 11.1个月。在基线合并CNS转移的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组分别有76.6%和65.5%的患者取得PR；在基线未合并CNS转移的患者中，两组分别有79.5%和78.5%的患者取得PR。在治疗取得缓解的患者中，阿来替尼组的肿瘤缓解深度更为显著，肿瘤缩小>75%、50%和25%的患者分别占36.2%、75.0%和82.9%；而克唑替尼组中，相应的患者比例分别为19.9%、50.3%和82.8%。

图2 两组的ORR对比

截至2017年12月1日，91例患者死亡，阿来替尼组和克唑替尼组分别为28.3%和31.8%。目前OS数据尚未成熟，分层HR为0.76（95%CI 0.50~1.15）。 

BEP人群ALK重排和各个变体亚型的发生率在血浆BEP人群中，检测到3例意义不明的ALK SNVs，其中2例发生在EML4-ALK变体1（G1494R和R1084C）；第3例ALK融合变体亚型未知。在组织BEP人群中，检测到13例ALK SNVs：3例在EML4-ALK变体1（G1018S、S737L和I248M）；1例在变体2（V1039M）；2例在变体3a/b（R137G和C1097Y）；7例ALK SNVs未检测到ALK融合。未发现任意的ALK抑制剂耐药突变，可能影响ALK变体分析。

分别在血浆和组织BEP人群中评估3个常见EML4-ALK融合变体亚型（1，2和3a/b）的发生率，见表1。其中EML4-ALK 变体1和3a/b是最常见的变体，在组织和血浆样本中的发生率相当，变体1分别为37.0%和42.7%；变体3a/b分别为36.3%和37.1%。组织和血浆BEP人群中，变体2的发生率均低于变体1和3a/b，且血浆中的发生率较组织更高，分别为16.3% 和10.5%。在组织和血浆中均检测到常见融合变体的53例患者中，检测到变体的一致性为79.2%（n=42），可能是因为肿瘤的异质性。

表1 组织学和血浆BEP人群中，EML4-ALK融合变体和ALK SNV发生率 

在本次更新分析中，组织和血浆BEP人群中，研究者评估的PFS HR相当，分别为HR 0.32（95%CI 0.20~0.52），P<0.0001和HR 0.42（95%CI 0.25~0.70），P=0.001；和ITT人群分析结果相当。在每一个变体亚型患者中，研究者评估的PFS对比，阿来替尼组均优于克唑替尼组，见图3A和3B。在血浆BEP人群中，变体1患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为34.8和7.4个月；变体2患者中，两组mPFS分别为24.8和8.8个月；变体3a/b患者中，两组的PFS分别为17.7和9.1个月。在组织BEP人群中，变体1患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的mPFS分别为NR和12.9个月；变体2患者中，两组mPFS分别为11.5和8.8个月；变体3a/b患者中，两组的PFS分别为34.9和14.6个月。在任意治疗组或样本类型中，变体1，2和3a/b的PFS均未观察到显著差异（阿来替尼血浆样本，P=0.4226；阿来替尼组织样本，P=0.1114；克唑替尼血浆样本，P=0.8504；克唑替尼组织样本，P=0.9623）。

图3 不同变体患者的PFS对比

在组织或血浆样本中，不同EML4-ALK融合变体人群，研究者评估的ORR均无显著差异，无论是阿来替尼或克唑替尼组，见图4A和4B。在常见ALK融合患者中，研究者评估的ORR，阿来替尼组高于克唑替尼组。采用组织标本检测，EML4-ALK融合变体1的患者，阿来替尼组的ORR高于克唑替尼组，变体 3a/b的患者，两组的ORR相似，而变体2的患者，阿来替尼组较克唑替尼组低（62.5% vs 100%，见图4B），然而变体2的患者人数非常少，很难得到有意义的结论（两组分别为8例和5例）。

图4 不同不同变体患者的ORR分析

生物标志物可评估人群的DOR。在血浆和组织标本中检测到EML4-ALk变体人群中，接受阿来替尼治疗的客观DOR相当。在血浆标本中，EML4-ALK变体1和2的患者，接受克唑替尼治疗的DOR相当，但变体3a/b的DOR更长；在组织标本中，EML4-ALK变体1和3a/b的患者，接受克唑替尼治疗的DOR相当，但变体2的DOR更短，然而患者人数较少（n=5）。在血浆和组织标本，无论哪一种融合变体亚型，阿来替尼对比克唑替尼，mDOR均显著更长。

在本次更新随访中，阿来替尼组和克唑替尼组的中位治疗时长分别为27和10.8个月，两组的中位剂量强度均为100%。尽管阿来替尼组的治疗时间更长，但3~5度的AE发生率更低，两组分别为44.7% vs 51.0%；致命性AE的发生率也更低，分别为3.9%和4.6%。相比于克唑替尼，阿来替尼治疗的患者因为ES导致剂量减低（16.4% vs 20.5%）或中断（22.4% vs 25.2%）的患者比例更低。

两组AE发生率相差≥5%的患者中，大多数AE克唑替尼组较阿来替尼组更高，见表2。两组发生率均超过≥10%的AE，最常见的为便秘，阿来替尼组和克唑替尼组分别为35.5%和33.8%。最常见的与研究药物相关的，任意一组发生率≥30%的AE，包括恶心（7.9 vs 43.0%）、ALT升高（14.5% vs 30.5%）和腹泻（6% vs 38%）。

表2 患者安全性分析

继续延长随访时间，在初治ALK阳性NSCLC患者中，阿来替尼组对比克唑替尼的优势更为显著。无论患者基线的EML4-ALK变体亚型，阿来替尼组的PFS、ORR和DOR均优于克唑替尼。即使治疗时间更长，阿来替尼对比克唑替尼的耐受性也更好。