介绍

ALEX研究之前的结果表明（数据截止2017年2月9日），未经治疗的间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合阳性的晚期非小细胞肺癌(ALK+ NSCLC)中，阿来替尼与克唑替尼相比，研究者评估的无进展生存(PFS)更优(HR=0.47,95%CI 0.34～0.65，P＜0.001)。阿来替尼组的中位PFS尚未达到，而克唑替尼组的中位PFS为11.1个月。回顾性分析表明，棘皮微管相关蛋白样4-ALK (EML4-ALK)融合可能影响ALK抑制剂的治疗效果。经过10个月的随访(截止日期: 2017年12月1日)，我们对研究结果进行了更新，包括EML4-ALK融合基因的探索性亚组分析。

方法

患者随机接受每日2次的阿来替尼600 mg或克唑替尼250 mg治疗，直至病情进展、不能耐受药物毒性、死亡或退出试验。PFS由调查人员进行评估。采用混合捕获、下一代测序技术分析血浆和组织生物标志物样本，以确定EML4-ALK的融合情况。

结果

入组患者基线特征是平衡的。阿来替尼组中位PFS为34.8个月，克唑替尼组中位PFS为10.9个月（HR=0.43,95%CI 0.32～0.58，P＜0.001），阿来替尼显著延长了患者的PFS，降低57%的疾病进展风险或死亡风险。129例(血浆)和124例(组织)检测到EML4-ALK融合；变异1、变异2和变异3/ab不影响PFS、客观应答率或应答持续时间。在血浆和组织中的EML4-ALK变体1、2和3a/b中，阿来替尼组较克唑替尼组的PFS更长。尽管阿来替尼的治疗时间更长，为27.0个月，克唑替尼治疗为10.8个月，但阿来替尼的安全性要优于克唑替尼。

结论

无论EML4-ALK变异与否，阿来替尼在未经治疗的ALK+ NSCLC中继续显示出优于克唑替尼的PFS。

原文链接：https://www.jto.org/article/S1556-0864(19)30210-2/fulltext

目的

劳拉替尼是一种强效、可入脑的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，在晚期ALK阳性非小细胞肺癌（包括先前ALK-TKI治疗失败的患者）中具有优异的临床效果。劳拉替尼疗效的决定性分子因素尚未确定，但临床前数据表明，ALK耐药突变可能是以前治疗过的患者对劳拉替尼反应的生物标志物。

方法

本项Ⅱ期临床研究中纳入基线时血浆和肿瘤组织样本中检测确定为ALK阳性的NSCLC患者198例，肿瘤组织DNA分析采用下一代测序方法。旨在根据ALK基因突变情况，评估ALK基因的总反应率、应答时间和无进展生存（PFS）。

结果

大约1/4的患者通过血浆或组织检测到ALK融合突变。在克唑替尼治疗耐药的患者中，使用血浆或组织行基因检测，劳拉替尼在ALK突变患者和无ALK突变患者中的疗效相当。相比之下，在第二代以上ALK-TKI治疗失败的患者中，ALK突变患者的客观缓解率更高(62% vs 32%，血浆；69% vs 27%，组织)。根据血浆基因分型结果进行分层分析，有无ALK突变患者的PFS无显著差异(中位PFS：7.3个月vs 5.5个月，风险比为0.81)。根据组织基因分型结果进行分析，存在ALK突变患者的PFS显著长于无ALK突变的患者(中位PFS：11.0个月vs 5.4个月，风险比为0.47)。

结论

在第二代以上ALK-TKI治疗失败的患者中，与没有ALK突变的患者相比，劳拉替尼对存在ALK突变患者的疗效更好。第二代TKI失败后ALK突变的肿瘤组织基因分型可以确定哪些患者更有可能从劳拉替尼治疗中获益。

原文链接：https://ascopubs.org/doi/full/10.1200/JCO.18.02236

背景

大约30%的晚期肺腺癌患者因肿瘤活检组织不足，不能成功进行分子分型。本研究中分析了对无细胞循环肿瘤DNA (ctDNA)进行下一代测序(NGS)在肿瘤样本不足以进行组织基因分型的患者中的临床应用。

方法

本研究是一项前瞻性的多中心临床试验，纳入来自西班牙12个中心的临床未选择的晚期肺腺癌患者，他们的组织不足以进行基因检测确定EGFR、ALK或ROS1突变情况(n=93)。ctDNA NGS是由Guardant Health公司利用一个基于杂交捕获的73个基因试剂盒进行的。如果突变基因型是OncoKB精确肿瘤知识数据库的一部分，并根据其临床或临床前药物反应证据将其分为4个可控级别，则认为它们是可控的。

结果

93例患者中有83例(89%)可检测到ctDNA水平。53例(57%)检测到潜在的1～4级基因组改变，其中13例(14%)有1～2A级改变。ctDNA的每个基因组改变频率与未选择的肺腺癌中观察到的频率一致。大多数患者(62%)，特别是那些可操作的基因改变(87%)，在ctDNA中可检测到一个以上的致病变异。基因组结果的平均周转时间为13天。12名患者(13%)接受了基于ctDNA结果的基因型匹配治疗，获得了预期的临床效益。与未同时发生致病改变的患者相比，同时发生致病改变的患者中位总生存期显著缩短(多因素危险比为5.35,P=0.01)。

结论

在肿瘤组织样本不足以进行检测的肺癌中，ctDNA的数字NGS检测可采取治疗措施的变异，这些变异经常与其他潜在的临床相关基因组改变同时发生，从而允许及时启动基因型匹配治疗。

原文链接：

https://academic.oup.com/annonc/article-abstract/30/2/290/5237477?redirectedFrom=fulltext