当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。

表1. 主要结局阴性时应当考虑的问题

今天我们来谈一下第3个问题。
 

采用复合终点，虽然增加了主要结局事件的数量，但并不一定增加统计效能（或把握度, Power）。

例如，PROactive试验^[2]比较了吡格列酮（Pioglitazone）与安慰剂对合并大血管病变的2型糖尿病的疗效。该研究定义的主要结局包括：死亡、心肌梗死、卒中、急性冠状动脉综合征、血管内手术和下肢截肢。

试验结束后，吡格列酮组累计发生514个主要结局事件，安慰剂组发生572个主要结局事件（HR：0.90, 95% CI：0.80–1.02, P=0.095；图1），试验得到的是阴性结果。

但是，如果仅用死亡、心肌梗死或中风这3个更常规的结局事件作为复合结局，吡格列酮组累计发生301个结局事件，安慰剂组发生358个事件（HR：0.84, 95% CI：0.72–0.98, P =0.027。图2），就得到了吡格列酮组更优的阳性结果。因此，定义复合结局时，并不是组分越多越好，额外增加的组分可能会带来随机干扰，从而稀释真正的疗效，使结果变得没有统计学意义。

试验成功与否也可能取决于对结局的定义和判断方法。例如，CHAMPION PLATFORM试验^[3]比较了P2Y12受体拮抗剂坎格雷洛（Cangrelor）是否能更有效地预防接受PCI（经皮冠状动脉介入术）患者的术后缺血性并发症。该试验定义的主要结局为48小时内死亡、心肌梗死或因缺血行血管重建，中期分析时，发现坎格雷洛组和氯吡格雷组患者结局事件的发生率分别为7.0%（1851/2654）和8.0%（210/2641），坎格雷洛并未显示出对主要终点有益（HR：0.87；95%CI：0.71-1.07；P=0.17），导致这项试验因无效而被提前终止。

然而，对于生物标志物阳性的急性冠脉综合征患者，围手术期心肌梗死的定义并不能有效地识别PCI后不久发生的心肌梗死；如果采用更加准确的心肌梗死定义，则有可能得到阳性结果^[4]。 

因此，在随后的CHAMPION PHOENIX试验^[5]中，研究者更加谨慎的评估了生物标志物变化和临床事件，以便能够更准确的定义心肌梗死。本次试验将主要结局事件定义为48小时内的死亡、心肌梗死、支架内血栓形成或缺血导致的血管重建。结果表明，坎格雷洛组与氯吡格雷组的主要结局事件发生率分别为4.7%和5.9%。坎格雷洛组的主要结局事件发生率下降了22％（HR：0.78；95%CI：0.66-0.93；P = 0.005。图3），最终促成了美国与欧洲药品管理机构批准该药物的临床使用。

可见，临床研究在定义主要结局，尤其是复合结局时，选择合适的结局并且准确定义是至关重要的，一小点疏忽可能就会导致整个试验的失败。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2016;375: 861-70.

2. Lancet. 2005;366: 1279-89.

3. N Engl J Med. 2009;361:2330-41.

4. Heart. 2013;99: 1282-7.

5. N Engl J Med. 2013;368: 1303-13.