新英格兰医学杂志刊出的一篇综述《The Primary Outcome Is Positive — Is That Good Enough?》中^[1]，作者认为当临床试验的主要结局阳性时，还应当考虑11个问题。（表1）

表1. 主要结局阳性时应当考虑的问题

之前介绍了前两个问题，今天我们来讨论一下第3个问题。该问题主要涉及的是当主要结局指标为替代结局指标或复合结局指标时应该注意的一些事项。

当直接测量干预措施的效果比较困难时可以选用替代结局指标。例如糖化血红蛋白水平可以反映近2个月的血糖水平，因此经常被用作降糖药的评价指标，用以衡量降糖效果。但是，血糖的下降并非是降糖药物对糖尿病患者临床获益的直接体现，临床获益最终体现在相关不良结局（如心血管事件）的发生率降低。如果一种降糖药物可以降低血糖，但最终没有降低糖尿病相关的不良结局发生率，那么显然这种作用是没有意义的。

例如在ACCORD^[2]试验中，试验组的糖化血红蛋白水平明显低于标准治疗组（6.4% vs 7.5%），然而其心血管事件发生率降低却不明显（6.9% vs 7.2%, HR=0.90, P=0.16），而且全死因死亡率比对照组高（5.0% vs 4.0%, HR=1.22,  P=0.04）。所以，替代指标显示出优势，并不能充分地说明该干预措施具有临床价值。

相似的，在LIDO试验^[3]（203例研究对象）中，左西孟旦与多巴酚丁胺相比明显改善急性心衰患者的替代结局指标——血流动力学（28% vs 15%, HR=1.9, P=0.022），因此在多个国家获得批准上市，但是在后续更大规模的SURVIVE试验^[4]中（1327例研究对象），左西孟旦相比多巴酚丁胺对于主要结局——180天死亡率，没有表现出优势（26% vs 28%, HR=0.91, P=0.40），因此没有获得美国FDA的上市批准。

如果单个指标无法说明研究目的，有时会使用多个指标构成的复合结局指标来作为主要结局指标。最常见的例子如各种量表，通常量表由多个维度的条目组成，而最终评价的是量表的整体评分。对于复合结局指标显示临床获益，那么应该考虑是否每个单一指标也表现出临床获益，因为整体的阳性结果有可能是复合指标中某一指标阳性导致的，而其他指标阴性甚至效果相反。

例如在RITA-3^[5]试验中，研究者要比较介入治疗和保守治疗对于急性冠脉综合症患者的治疗效果差别。其结局指标为复合指标，包括4个月内的死亡、心梗和难治性心绞痛事件。试验结果表明介入治疗组复合事件发生率为9.6%，而保守治疗组为14.5%，P=0.001(表2)。

表2. RITA-3试验主要结果

该研究团队得出结论：介入治疗能够挽救生命。而该结论受到了质疑，因为该复合指标的差异主要由难治性心绞痛的明显差异导致，单独的死亡和心梗结局在两组间并没有显著差异，鉴于介入治疗的成本和风险，其临床应用当时颇受争议。显然该试验没有能够充分证明介入治疗的临床价值。介入治疗的临床价值最终由其他研究^[6-8]证实。

在EXPEDITION^[9]试验中，复合指标更是出现了相反的结果（表3）。该试验试图探讨卡立泊来德(Cariporide)相比安慰剂对接受冠脉搭桥手术患者的治疗效果，结局指标为复合指标，包括第5天死亡或心梗，试验结果为阳性，P=0.0002，但是该阳性结果主要由心梗的显著改善导致。对于死亡率，卡立泊来德组比安慰剂组高（P=0.02）。鉴于该试验，卡立泊来德被撤消了该适应症。

表3. EXPEDITION试验主要结果

1. N Engl J Med. 2016;375:971-9.

2. N Engl J Med 2008;358:2545-59

3. Lancet 2002;360:196-202.

4. JAMA 2007;297:1883-91.

5. Lancet 2002; 360:743-51.

6. Lancet 2005; 366:914-20.

7. J Am Coll Cardiol 2006;48:1319-25.

8. J Am Coll Cardiol 2010;55:2435-45.

9. Ann Thorac Surg 2008;85:1261-70.