布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）可介导NF-κB、MAPK及PI3K/Akt等信号通路，在恶性B细胞中，BTK所介导的信号通路会增加细胞激活与恶化，并促进恶性B淋巴瘤的增殖。因此，BTK是B细胞淋巴瘤治疗的重要靶点之一。

正是基于上述理论基础，伊布替尼在B细胞淋巴瘤治疗中获得了巨大成功。为了进一步优化BTK抑制剂的疗效及安全性，百济神州从靶点选择性、药物吸收度等方面着手，自主研发出了Zanubrutinib这个新型BTK抑制剂——BTK靶点选择性及专一性更高，可避免许多脱靶的毒副反应，且吸收度更佳、体内药物暴露量也更高。

BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤中的疗效已获得大量数据证实，Zanubrutinib作为一种新型BTK抑制剂，其分子学结构、生物学特征以及临床效应与伊布替尼存在一定的差异。因此，临床试验是Zanubrutinib进入B细胞治疗、走向全球的必经之路。2012年7月，北京大学肿瘤医院朱军教授牵头开启了BTK研究项目，产品代号为BGB-3111（Zanubrutinib）。

经过长达4年的探索，Zanubrutinib在慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症中的疗效得到初步证实。2016年7月，Zanubrutinib正式进入中国临床，进行全面的临床试验。随后，2017年1月，Zanubrutinib在全球范围内启动了Ⅲ期注册临床试验。2017年3月，百济神州宣布在中国启动Zanubrutinib在复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的关键研究。

随着多项临床试验的开展及不断深入，Zanubrutinib卓越的临床疗效数据接踵而至，并且其疗效优势全面覆盖了慢性淋巴细胞白血病、套细胞淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症及滤泡淋巴瘤等。

2017年ICML会议公布了BTK抑制剂Zanubrutinib用于慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中的临床Ⅰ期研究的更新数据。该研究共入组66例复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者，总有效率（ORR）达94%，del（17p）和/或del（11q）患者ORR达96%（图1），Zanubrutinib单药治疗初治或复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者的24个月无进展生存（PFS）达96%（图2）。

图1  总缓解率

图2 无进展生存

2018年EHA会议上，Ⅰ期研究报道了Zanubrutinib治疗华氏巨球蛋白血症的结果。该研究共纳入51例患者，单药治疗华氏巨球蛋白血症患者的ORR达92%，具有非常好的部分缓解（VGPR）率，达43%，并且VGPR随时间延长，12个月PFS达91%，患者耐受性良好，详见图3。

图3 疗效评估

2018年ASH会议上，百济神州进一步更新了AU-003研究的疗效数据。该研究共纳入43例套细胞淋巴患者（38例为复发或难治，5例为初治），中位随访时间10.3个月。患者ORR高达90%，完全缓解率（CR）为20%，中位PFS可达18个月，中位缓解持续时间（DOR）达15.4个月，详见图4。

图4  AU-003研究数据

BGB-3111-206研究是一项在中国开展的多中心、单臂II期临床试验，共纳入865例复发或难治套细胞淋巴瘤患者。2018年6月公布的结果显示，ORR接近84%，CR约59%，12周PFS为90%，而24周PFS达82%，中位PFS尚未达到，详见图5。

图5  BGB-3111-206研究数据

此外，2017年ASH会议上公布的一项研究报道了Zanubrutinib与奥比妥珠单抗（GAZYVA）联合治疗复发或难治滤泡淋巴瘤的结果，ORR达76%，CR达38%。

基于一系列优秀的疗效数据，Zanubrutinib自2018年起陆续获得多项快速或优先审批。2018年7月，美国FDA授予Zanubrutinib用于华氏巨球蛋白血症患者的快速评审通道资格。2018年8月及10月，我国国家药品监督管理局（NMPA）分别接受Zanubrutinib用于治疗复发或难治套细胞淋巴瘤、复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的新药上市申请。2018年11月，NMPA药品审评中心（CDE）将Zanubrutinib纳入优先审评药物。

值得注意的是，2019年1月15日， 美国FDA正式授予Zanubrutinib用于治疗先前至少接受过一种治疗的成年套细胞淋巴瘤患者的突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）。需要强调的是，仅有极少数具有重要影响力的新药才可能通过“突破性疗法认定”的方式得到快速审批。因此，这一殊荣足以彰显Zanubrutinib在套细胞淋巴瘤治疗中的巨大价值。

目前，百济神州正在不断开展Zanubrutinib的多项临床研究。例如，BGB-3111-302 研究旨在头对头比较Zanubrutinib与伊布替尼在华氏巨球蛋白血症患者中的疗效及安全性差异。BGB-3111-205研究则旨在探讨Zanubrutinib单药治疗复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的疗及安全性效。此外，BGB-3111-304（复发或难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤）、BGB-3111-212（复发或难治滤泡淋巴瘤）及BGB-3111-214研究（复发或难治边缘区淋巴瘤）等多项研究亦在开展中。

历经六年半的辛苦研发，从研究立项到收获成绩，Zanubrutinib这一新型BTK抑制剂已展现出“best in class”的巨大前景。随着更多临床试验的推进、更多数据的公布，Zanubrutinib将在B细胞淋巴瘤的无化疗进程中扮演更为重要的角色。