瑞戈非尼是一个多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，可以抑制血管生成(VEGFR 2/3, TIE-2)、抑制肿瘤生长和增殖(BRAF)，在化疗耐药的转移性结直肠癌同样有效。LCCC1029研究旨在评估FOLFIRI 联合瑞戈非尼用于转移性结直肠癌二线治疗的疗效及安全性。该研究在美国和爱尔兰的45个研究中心招募患者。主要入组标准包括一线接受过含奥沙利铂和氟尿嘧啶方案治疗进展的患者，有可测量病灶，ECOG PS评分0~1，有足够的器官功能。患者按2∶1比例随机分配接受瑞戈非尼160mg（A组）或安慰剂（B组）治疗，两组在第4~10天和18~24天分别给予瑞戈非尼和安慰剂，第1~2天和15~16天联合FOLFIRI 方案化疗，28天为一个治疗周期。分层因素为既往是否接受过贝伐珠单抗治疗。患者接受研究药物治疗直至疾病进展或不可耐受的毒性。主要终点为PFS，次要终点包括ORR (CR+PR)和OS。

研究共入组了181例患者，其中瑞戈非尼组和安慰剂组分别入组120例和60例。两组患者在年龄、性别、既往辅助用药和贝伐珠单抗治疗等特征上分布均衡。共118例 (65.2%)患者既往接受过抗VEGF治疗，14例(7.7%)患者既往一线接受过抗EGFR单抗治疗（2例患者同时接受过两类靶向治疗）。瑞戈非尼对比安慰剂治疗，显著改善患者的PFS，两组的mPFS分别为6.14个月和5.29个月(HR =0.69，log-rank P=0.02)（图1 A）；两组的OS分别为13.2个月和12.0个月(HR=1.06, P=0.76)（图1 B）。在可评估疗效的患者中，瑞戈非尼组和安慰剂组的ORR分别为32% (95% CI：23~42)和19% (95% CI：10~32)，P=0.10；在ITT人群中，两组的ORR分别为27%和18% (P=0.11)。LCCC1029研究结果证实，瑞戈非尼联合FOLFIRI方案的耐受性好，且观察到联合方案对比单纯FOLFIRI，有显著的PFS获益。

图1 两组PFS及OS比较

血浆标志物分析，探索瑞戈非尼联合FOLFIRI方案治疗的疗效和预后预测标志物

研究回顾性地分析了LCCC1029研究中149例转移性结直肠癌患者的基线或治疗过程中血浆标本，评估与抗血管生成和炎症相关标志物20个重要标志物，以探索在生物标志物指导下的获益人群。

149例患者中，瑞戈非尼组和安慰剂组分别为107例和42例。两组患者基线标志物的表达水平无显著差异，见表1。

表1 两组患者基线标志物的表达水平

预后标志物分析显示，HGF、IL-6、PIGF、VEGFR1、OPN和IL-6R与PFS显著相关；上述多数标志物可以同时预测患者的OS，包括IL-6、PIGF、OPN、HGF和VEGFR1；此外，研究者还发现其他4个与OS相关的标志物，包括TIMP、VCAM1、ICAM1和TSP2。除IL-6R以外，基线时上述标志物表达水平越高，患者的预后越差（表2）。此外，研究者还构建了包含3个标志物（IL-6R、PIGF和VEGFR1）的预后模型，可以预测这类患者的OS（图1）。

表2 PFS和OS的预后标志物

图1 包含3个标志物（IL-6R、PIGF和VEGFR1）的预后模型，将患者分为低风险组和高风险组

预测标志物分析显示，OPN（Pintx=0.017）、VCAM1（Pintx=0.022）和PDGFAA（Pintx=0.044）是预测患者接受瑞戈非尼治疗时PFS获益的潜在标志物；仅VCAM1（Pintx=0.012）可以预测患者的OS获益，VCAM1表达水平越高，预示着患者从瑞戈非尼治疗中获益越多（HR=0.47；95% CI：0.26~0.85），而VCAM1低水平患者可能更适合接受安慰剂治疗（图2）。

图2 探索PFS（A~C）和OS（D）的预测标志物

治疗过程中的生物标志物变化：两组患者在治疗过程中均观察到IL-6的增高和IL-6R的下降。在FOLFIRI化疗基础上联合瑞戈非尼可以上调VEGF-A和VEGF-D，下调VEGFR3，这也反映了瑞戈非尼靶向治疗的作用机制（图3）。

图3. 基线至C1D21的标志物变化：安慰剂组（A、C、E、G、I），瑞戈非尼组（B、D、F、H、J）

研究启示：后续应该在更大样本量的患者中评估这些标志物的预测和预后作用。有望通过这些标志物筛选最有可能从瑞戈非尼治疗中获益的人群。

既往的研究显示，在早期结直肠癌患者和接受标准一线治疗（包括接受化疗联合抗血管生成贝伐珠单抗治疗）的患者中，CMS亚型与患者的预后相关。研究中假设，CMS亚型可与预测LCCC1029研究中，患者二线治疗的疗效。采用Illumina HiSeq 4000对患者的RNA标本进行检测，其中68例患者可以进行RNA样本测序。结果显示，CMS2是最常见的分子亚型，占63%，见图4。

图4 CMS2是最常见的分子亚型 

在LCCC1029研究中，CMS分型可以显著预测患者接受FOLFIRI+/-瑞戈非尼治疗的TTP；在PFS和OS分析上，也可以观察到不同CMS分型患者疗效差异的趋势（图5和表3）。与既往研究结果显示，CMS1相比于其他分型患者，治疗结局更差，包括TTP和OS。

图5 CMS与患者接受二线FOLFIRI+/-瑞戈非尼治疗的TTP显著相关，且看到CMS可以潜在预测PFS和OS的趋势

表3 单因素和多因素回归分析：与OS和TTP相关的预后指标

研究启示：在转移性结直肠癌患者的一线治疗以外，CMS分型还可以预测其他治疗线数的疗效和预后。

在转移性结直肠癌患者二线治疗上，瑞戈非尼联合FOLFIRI 方案的耐受性好，且对比单纯化疗，联合方案可以显著延长PFS。在本次ASCO-GI 2019大会上报道的2项生物标志物的探索性分析，为进一步探索瑞戈非尼的获益人群提供重要思路。