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免疫治疗真的会改变放疗吗?

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2021-10-19   来源 : VIP说

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从放疗发现至今已经一个多世纪了,放疗可以对肿瘤产生局部控制作用,但却对总体生存没有影响或影响有限,这个问题一直是放疗届的巨大挑战。


PACIFIC研究改变了这一现状,对不可切除的III期非小细胞肺癌患者,同步放化疗后PD-L1维持治疗,给患者带来了巨大的生存获益,并由此改变了局部晚期NSCLC患者的治疗策略。



那么免疫疗法真的会改变放疗吗?

2019年12月,《The Lancet Oncology》就此问题发表了一篇文章,从不同的角度阐述了免疫治疗对放疗的影响。



《The Lancet Oncology》是临床肿瘤学的权威期刊,主要发表临床肿瘤学领域的原创性研究、综述、评论以及领域内的重大突破及发现等。最新影响因子达35.386。


开篇论点:免疫疗法将真正改变放射肿瘤学

Philippe Lambin, Relinde Lieverse

荷兰马斯特里赫特大学


已被证实免疫疗法可与多种治疗方法相结合,但放疗似乎最适合。

因为放疗的安全性已知,而且具有介导强大免疫刺激的作用,这可能有助于实现全身肿瘤控制的免疫治疗。


有几个可能根本性改变临床放射肿瘤学的建议:

  • 改变放疗部位:免疫治疗的关键效应细胞是CD8阳性淋巴细胞。因此,如果可能,应避免照射大血管、心脏和淋巴器官(包括淋巴结、脾脏、骨髓和胸腺)(保留淋巴细胞放疗),也应避免预防性照射PET阴性淋巴结,尽可能规避淋巴细胞减少的可能性。

  • 改变放疗剂量: 与免疫治疗联合时,照射剂量的首要考虑是最大化协同免疫治疗,而不是最大化的损伤肿瘤DNA。

  • 探索更好的免疫治疗方案:根据临床前对免疫细胞因子的研究(NCT02086721和NCT03705403)发现,和放疗联合时,“踩油门”比“松刹车”有更高的协同效应,提示检查点抑制剂不一定是联合放疗的最佳选择

  • 生物标记物:未来还有很多新的免疫疗法来到临床,找到特异免疫联合放疗的生物标志物对于选择合适的患者群及避免不必要毒性和无谓费用至关重要。

  • 毒性管理:临床前研究已证明免疫系统参与了放疗的治疗效果和急慢性毒性。

  • 基础研究:需要做更多的机制研究,放疗界必须承担起自己的责任而不能委托给其他专家,免疫治疗应成为年轻放射肿瘤学家的基础课程的一部分。

总之,放射肿瘤学正处于其治疗领域的重要时刻;应拥抱机会。新的理论框架将重新设计放射治疗模式——与免疫疗法相互作用最理想,而不是直接用放射杀死尽可能多的细胞。


反对意见:还没有

Michael Baumann, Nadja Ebert

德国癌症研究中心,海德堡大学

美国国家肿瘤放射研究中心


在过去的5年里,免疫疗法已成为一种成熟的抗肿瘤疗法,对多个癌肿有效,20%的转移性肿瘤患者会出现缓解且长期有效甚至治愈,尽管如此,大多数肿瘤对免疫治疗没有反应,副作用也比较常见。


目前还需要进一步的研究来更好地理解免疫系统与肿瘤的相互作用、免疫治疗的耐药机制,以及预测生物标志物。


众所周知,放疗可以刺激或抑制免疫反应,但这其中的生物学机制还没有被完全了解,在临床前模型中,放射对肿瘤免疫刺激作用是多变的,这取决于肿瘤模型、放射治疗剂量和方案。


免疫联合放疗可以增加肿瘤反应已经引起了广泛的关注,但免疫疗法正在改变放射治疗的这一观点还不成熟,不能从现有的数据中获得。

对放疗来说真正的改进旨在扩大治疗窗口,尽可能的消除肿瘤(或转移)和降低正常组织损伤风险。


如果免疫疗法允许放射肿瘤学家在不降低局部控制机会的情况下大幅减少肿瘤的放射剂量,那么这将是放疗的一个根本变化。

如果这样的话,免疫刺激作用就局限于肿瘤组织,健康组织可更好地避免有害辐射。


同样,如果可实现减少肿瘤周围边缘或大幅提高远隔效应,那么正常组织可免受损伤,就可以扩大免疫治疗的治疗窗口。

然而,到目前为止,这些想法还未经过测试或在研究中显示出来。



  • KN001的亚组分析:部分局部晚期或转移性NSCLC患者接收了PD-1治疗,获得了更长了PFS和OS,但相关的肺毒性也增加了,不能排除放疗组中更多的惰性肺癌选择偏倚,因为放疗后患者的初始诊断和接受PD-1治疗之间的时间间隔明显长于之前未接受放疗的患者。

  • PACIFIC研究:虽然治疗组得到了更长的PFS和OS,但是免疫检查点抑制剂治疗组肺炎发生率更高(3-4级肺炎发生率两组相似)。

  • PEMBRO-RT研究:SRBT在转移性NSCLC的非放疗病灶中,单一肿瘤点的立体定向放疗增强了pembrolizumab的疗效,但其结果并没达到有统计意义的预设终点。试验组肺炎发生率高于对照组。


上述试验最重要的结果是,免疫疗法对以前接受过放疗的患者也有效。

然而,由于采用了标准的放疗计划,这些研究并没有回答免疫治疗是否可以改变放疗模式的问题。


在研究设计上也没有评估是否具有协同作用,治疗窗是否扩大。

综上所述,迄今为止的临床前和临床研究并没有提供证据表明免疫治疗将改变放疗的基本概念。


如何更好地理解免疫联合放疗与免疫反应的相互作用仍是未来的一个重要挑战。


参考文献

1.  Will immunotherapy really change radiotherapy? Lancet Oncol. 2019 Dec;20(12):1642-1644. doi: 10.1016/S1470-2045(19)30682-5.

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