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肺癌丨帕博利珠单抗（K药）系列研究汇总

免疫基础

2022-09-21 来源 : e药安全，作者lin冷无冰

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帕博利珠单抗是一种可与PD-1受体结合的单克隆抗体，可阻断PD-1与PD-L1、PD-L2的相互作用，解除PD-1通路介导的免疫应答抑制，恢复肿瘤特异性T细胞免疫。小编整理了帕博丽珠单抗在非小细胞肺癌（Non Small Cell Lung Cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（Small Cell Lung Cancer，SCLC）中的系列研究，有助于我们更深入的认识PD-1抗体—帕博利珠单抗。

系列研究概要

非小细胞肺癌

拉开研究序幕

1. KEYNOTE-001：初步确立了K药的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

单药探索

2. KEYNOTE-010：PD-L1≧1%，K药对比多西他赛，二线，生存获益。

3. KEYNOTE-024：PD-L1≧50%，K药对比化疗，一线，生存获益。

4. KEYNOTE-042：PD-L1≧1%，K药对比化疗，一线，生存获益。

联合化疗探索

5. KEYNOTE-021：I-II期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

6. KEYNOTE-189(非鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

7. KEYNOTE-407(鳞)：III期，K药+化疗 VS 化疗，一线，生存获益。

联合免疫探索

8. KEYNOTE-598：K药+Y药 vs K药，一线，双免没有任何获益。

术后辅助治疗

9. PEARLS/KEYNOTE-091研究：III期，帕博利珠单抗 vs 安慰剂，DFS为53.6 vs 42.0 个月，PDL1高表达无统计差异

III期不可切除

10. KEYNOTE-799：K药+同步放化疗，ORR约70%。

小细胞肺癌（已退市）

一线

11. KEYNOTE-604：OS失利，错失一线

三线

12. KEYNOTE-158、KEYNOTE-028：小样本，证据有限

不限瘤种

13. 基于生物标记物（MSI-H/dMMR、TMB-H）的第一个“广谱抗癌药”

非小细胞肺癌

拉开序幕

KEYNOTE-001

KEYNOTE-001研究为多队列1期扩大临床研究[1-3]，旨在评估帕博利珠单抗治疗晚期肿瘤的有效性和安全性，剂量包括2mg/kg、10mg/kg，多瘤种，各线，以及无生物标志物区分的全体人群。KEYNOTE-001为帕博利珠单抗研究奠定了基础，初步确立了帕博利珠单抗的使用方法和剂量，奠定了PD-L1的检测方法和cut-off值，同时也探索了PD-L1表达对免疫治疗的预测价值。

在首次报道时[3]，共495例患者接受帕博利珠单抗治疗（剂量水平为2mg/kg或10mg/kg，q3w；或10mg/kg，q2w）。中位随访时间位10.9个月，115例（23.2%）患者仍在持续接受治疗。患者随机分为训练集（182例）和验证集（313例）。结果显示，在总体人群中，帕博利珠单抗的ORR为 19.4%；其中394例经治患者和101例初治患者的ORR分别为18.0%和24.8%。最佳疗效为SD的患者为21.8%。帕博利珠单抗的ORR与用药剂量、疗程和组织学分析无相关性。截至本次分析，总体人群的中位DOR为12.5个月；其中经治患者和初治患者分别为10.4个月和23.3个月。总体人群的中位PFS为3.7个月，其中经治患者和初治患者分别为3.0个月和6.0个月。总体人群的中位OS为12个月。其中经治患者和初治患者分别为9.3个月和16.2个月。

生物标志物分析中，将182例分配至训练集将用于确定PD-L1 的cut-off值；最终确立将PD-L1 TPS≥50%作为cut-off值。验证集中的313例患者，经治和初治患者分别为223例和90例。在TPS≥50%的患者，帕博利珠单抗的ORR为45.2%，其中经治患者和初治患者分别为43.9%和50.0%。长期疗效数据显示，TPS≥50%的患者，中位PFS为6.3个月；其中经治患者和初治患者分别为6.1和12.5个月；中位OS尚未达到。

这一研究结果显示，帕博利珠单抗副作用可接受，并显示出一定的抗肿瘤疗效。PD-L1 TPS>=50%的患者，接受帕博利珠单抗治疗的疗效更优。

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2019ASCO公布的KEYNOTE-001研究5年随访的数据进一步证实，帕博利珠单抗用于初治或经治晚期NSCLC可以带来长期的生存获益，在PD-L1≥50%的晚期初治NSCLC 患者中，5年生存率高达29.6%。

NSCLC队列患者基线特征，根据irRC研究者评估的患者疗效，5年生存率

接受≥2年帕博利珠单抗治疗的患者结局

60例患者接受了≥2年帕博利珠单抗治疗，治疗的中位时长为36个月（范围17.3~75.9）。截至本次分析时，46例患者仍然存活。初治患者（n=14）和经治患者（n=46）的5年OS率分别为78.6%和75.8%；ORR分别为86%（12/14）和91%（42/46）；中位疗效持续时间分别为52个月（范围10.2~55.7+）和NR（范围12.5~71.8+）。截至目前，初治和经治疗患者仍分别有7例（58%）和30例（71%）持续观察到疗效。

安全性：帕博利珠单抗的安全性数据与以往已发布的晚期非小细胞肺癌研究相一致。接受帕博利珠单抗治疗的患者中所有级别的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为71%（n=388），3 - 5级TRAEs的发生率为13%（n=69）。17%（n=92）的患者报告了免疫相关不良事件，其中最常见的是甲状腺功能减退症，其次是肺炎、甲亢和皮肤毒性。

单药探索

KEYNOTE-010

KEYNOTE-010研究[4-5]：基于KEYNOTE-001研究，在肺癌领域启动了KN010研究；是一项多中心、Ⅱ/Ⅲ期、随机对照临床试验，评价Pembrolizumab 在晚期PD-L1阳性经治NSCLC患者中的疗效及安全性，采用两个剂量，目的想再次确认不同剂量在肺癌的疗效和安全性。研究结果提示，Pembrolizumab可作为PD⁃L1阳性（TPS≥1%）晚期经治（二线或三线）NSCLC患者新的治疗选择。鉴于两种剂量相似的临床获益，推荐临床使用Pembrolizumab以2mg/kg作为标准治疗剂量。另外，进一步证实PD-L1表达情况可作为Pembrolizumab的疗效预测指标。

共纳入1034名患者，随机分为三组，分别接受2mg/kgPembrolizumab、10mg/kg Pembrolizumab及多西紫杉醇治疗。主要终点指标为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）；次要终点指标包括安全性、有效率和应答持续时间。患者特征：共计1034名PD⁃L1阳性且符合筛选标准的患者入组研究，其中442名患者肿瘤细胞PD⁃L1表达超过50%，中位随访时间13.1个月（最短随访期8.6个月）。基线特征森林图显示无论是在非选择抑或高选择的人群中，除了EGFR突变患者无法在Pembrolizumab治疗中获益外，余特征均倾向于Pembrolizumab组。

疗效：PD⁃L1TPS≥50%患者中，Pembrolizumab 2mg/kg组、Pembrolizumab 10mg/kg组和多西紫杉醇组的中位OS分别为14.9个月、17.3个月和8.2个月，无论是10mg剂量组还是2mg剂量组均较多西紫杉醇组OS延长。在非选择的PD⁃L1阳性患者中得到了相似的结果，中位OS分别为10.4个月、12.7个月和8.5个月，OS同样较多西紫杉醇组延长。中位PFS无论是在高选择PD⁃L1 TPS≥50%的患者还是非选择的PD⁃L1阳性患者，Pembrolizumab组和多西紫杉醇组均没有明显延长，中位PFS分别为5个月、5.2个月、4.1个月和3.9个月、4个月、4个月。

安全性：Pembrolizumab 2mg/kg组最常见不良事件包括纳差（14%）、乏力（14%）以及恶心（11%），Pembrolizumab 10mg/kg组常见不良事件为乏力（14%）、皮疹（13%）以及纳差（10%），多西紫杉醇组最常见不良事件包括脱发（33%）、乏力（25%）以及腹泻（18%）。分别有15例（4%）和31例（10%）患者在2mg/kg和10mg/kg组因治疗相关不良事件终止研究。两组中的治疗相关死亡事件分别有3例，2mg/kg 组分别为2 例肺炎、1例实质性肺炎，10mg/kg 组分别为1例心肌梗死、1例实质性肺炎和1例肺炎。

前期研究提示不同剂量的患者疗效无差异，因此，在随访31个月时，更新的数据对两者进行了合并。帕博利珠单抗组患者接受超过6个月治疗且出现CR后，可停止帕博利珠单抗的治疗。这部分患者和接受全疗程帕博利珠单抗治疗(2年或35周期)的患者，在疾病确认进展且未接受其他抗肿瘤治疗的患者，可以再次接受17周期(1年)的帕博利珠单抗治疗。2020年，《J Clin Oncol》杂志公布了其中位随访42.6个月的结果，并公布了完成2年/35疗程帕博利珠单抗治疗后，再次使用该药患者的数据。2020WCLC公布最新随访数据，截至2020年4月8日，从随机分组到数据截止的中位时间为67.4个月(60.0-77.9)。

患者入组流程

研究结果：OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位OS分别为16.9 vs. 8.2个月(HR=0.55)，5年OS率25% vs. 8.2%；2）PD-L1 TPS≥1%以上数据分别为11.5个月vs. 8.4个月(HR=0.70)以及15.6% vs. 6.5%。PFS：1）PD-L1 TPS≥50%患者的中位PFS为5.3 vs. 4.2个月(HR=0.57)，5年PFS率分别为18.2% vs. NR；2）PD-L1 TPS≥1%以上数据分别为4.0 vs. 4.1个月(HR=0.84)以及9.4% vs. 0.7%。

ORR：1）PD-L1 TPS≥50%患者中，免疫组(n=290)和化疗组(n=152)的客观缓解率(ORR)分别为33.1% vs. 9.2%，中位持续缓解时间(DoR)为68.4 vs. 8.5个月。2）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上数据分别为21.2% vs. 9.6%以及68.4 vs. 7.5个月。

疗效数据总结

79例免疫组患者完成35周期(2年)治疗，1）ORR为98.7%(15 CR, 63 PR)；其中61例(77.2%)存活(38例没有出现PD)；完成35周期(2年)治疗患者的3年OS率为83.0%。2）21例患者接受第二阶段免疫治疗，15例(71.4%)在数据截止时仍存活。3）第二阶段免疫治疗后的ORR为52.4%(1 CR, 10 PR)，6例患者SD。8例CR/PR/SD患者在开始第二阶段治疗后出现PD。

安全性：相比多西他赛组，帕博利珠单抗组的任何级别和3-5级治疗相关不良事件(AE)更低，长期随访未发现新的安全信号。

KEYNOTE-024

KEYNOTE-024研究[6]：基于KN010和KN001两项研究，启动了KN024研究，入组PD-L1≧50%，NSCLC一线、随机、对照、双肓的III期临床研究，K药单药对比化疗[培美曲塞（PEM）或吉西他滨（GEM）联全卡铂或顺铂，最常用的方案是 CPB+PEM（67人）]，且允许对照组PD后二线可交叉到免疫治疗组。EGFR 突变及 ALK 基因重排的患者在入组时予以排除。主要研究终点为PFS。

2021年4月，Journal of Clinical Oncology（JCO）报道了KEYNOTE-024研究的第一个5年随访结果。研究中的154名患者接受了帕博利珠单抗治疗，151例患者接受了化疗。在中位随访了55.9个月之后，99名最初接受化疗的患者后续改用抗PD-1单抗或抗PD-L1单抗治疗，有效交叉率为66.0%。

↑ 患者基线特征

← 研究设计

研究结果：帕博利珠单抗组患者的中位总生存期（OS）为26.3个月（95%CI 18.3-40.4个月），5年OS率为31.9%，化疗组患者的的中位OS为13.4个月（95%CI 9.4-18.3个月），5年OS率为16.3%，帕博利珠单抗组患者的OS比化疗组有了明显改善（HR 0.62，95%CI 0.48-0.81）。

PFS

帕博利珠单抗组患者的中位无进展生存期（PFS）为7.7个月（95%CI 6.1-10.2个月），5年PFS率为12.8%，化疗组患者的的中位PFS为5.5个月（95%CI 4.2-6.2个月），帕博利珠单抗组患者的PFS比化疗组同样有了明显改善（HR 0.50，95%CI 0.39-0.65）。

在帕博利珠单抗组中有39名患者接受了35个周期的治疗，历时大约2年，其中82.1%的患者在5年后依然存活。虽然其中87.2%的患者发生了治疗相关的不良反应，但长时间的治疗并没有增加不良反应，主要的3-4级不良反应包括腹泻、自身免疫性肝炎、γ-谷氨酰转移酶水平升高等。

小结：KEYNOTE-024是第一个报道晚期NSCLC一线免疫治疗5年疗效的III期研究，经过5年随访继续支持了帕博利珠单抗是PD-L1 TPS≥50%晚期NSCLC患者的有效一线治疗方案。该研究结果颠覆了近几十年来对NSCLC患者治疗模式和疗效的认识，也动摇了化疗在晚期肺癌治疗中的霸主地位。

不过PD-L1高表达（>50%）的患者大约只占NSCLC的25%-30%，后续开展的KEYNOTE研究则主要来验证PD-L1＞1%的患者是否可以从帕博利珠单抗中获益。研究者后续根据病理类型将NSCLC分为鳞癌和非鳞两类分别进行研究。

KEYNOTE-042

KEYNOTE-042研究[7]：KEYNOTE-042研究是一项在PD-L1表达率≥1%[为扩大人群到PD-L1≧1%进行的研究]的进展期/转移性NSCLC一线治疗中比较Pembrolizumab与含铂化疗方案的疗效与安全性的开放性Ⅲ期研究。研究人员将1274例患者以1∶1的比例随机分配至Pembrolizumab组或化疗组（卡铂＋紫杉醇或卡铂＋培美曲塞）。研究主要终点为PD-L1 TPS≥50%、≥20%及≥1%患者的OS。2020WCLC大会公布最新随访数据。

截至2020年2月21日，从随机分组到数据截止的中位时间为46.9个月(35.8-62.1)，疗效数据如下：

OS：1）PD-L1 TPS≥50%患者中, 帕博利珠单抗vs化疗组的中位OS分别为20 vs. 12.2个月(HR=0.68)，3年OS率分别为31% vs. 18%。2）PD-L1 TPS≥20%患者中，以上数据分别为18 vs. 13个月(HR=0.75)和28% vs. 19%。3）PD-L1 TPS≥1%患者中，以上数据分别为16.4 vs. 12.1(HR=0.80)和25% vs. 17%。4）PD-L1 TPS为1~49%患者亚组，以上数据分别为13.4 vs. 12.1个月(HR=0.90)和20% vs. 15%；另外，ORR分别为16.9% vs. 21.7%，DOR分别为47.4 vs. 28.2个月。

102例患者完成了35个周期(~2年)的免疫治疗。1）84.3%(86/102)最佳治疗反应为CR (n=2)或PR(n=84)，中位DOR为38.7个月(4.4-56.0)，78.4%(80/102)患者在数据分析时依然存活；2）PD-L1 TPS≥1%的患者完成35个周期治疗后的1年生存率为91.1%。3）26例患者接受了第二阶段帕博利珠单抗治疗，治疗开始后的ORR为15.4%(均为PR)，中位PFS为11.3个月，疾病控制率(CR+PR+SD)为76.9%，80.8%(21/26)患者在数据截止时存活。

完成35周期患者的疗效

KN042疗效数据汇总

安全性：在免疫组和化疗组，出现任何级别治疗相关AE的患者分别有406例(63.8%)和554例(90.1%)，出现治疗相关3-5级AEs的患者分别120例(18.9%)和256例(41.6%)；AE导致停药的患者分别有58例(9.1%)和59例(9.6%)，AE导致死亡13例(2.0%)和14例(2.3%)。

联合治疗探索

KEYNOTE-021

KEYNOTE-021研究[8]：比较晚期非鳞NSCLC患者Pembrolizumab联合标准化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗（培美曲塞+卡铂）的疗效、安全性和不同PD⁃L1状态下患者的转归。

研究结果显示：帕博利珠单抗免疫治疗联合化疗较单纯化疗组显著提高了患者的客观缓解率（55% VS 29%），并延长了肿瘤进展时间。基于此研究结果，美国FDA于2017年5月加速审批帕博利珠单抗联合培美曲噻和卡铂一线治疗转移性非鳞非小细胞肺癌（不需要考虑PD-1的表达水平）。

2020年，《J Thorac Oncol》杂志最近公布了KEYNOTE-021最新随访的生存结果[9]，从随机化入组到数据截止期的中位随访时间为49.4个月，无论PD-L1处于何种状态，使用帕博丽珠单抗联合化疗(n=60)与单纯化疗(n=63)相比，客观缓解率(58%对33%)和无进展生存率(中位数：24.5个月对9.9个月；风险比：0.54；95%可信区间：0.35-0.83)仍有改善。中位总生存时间分别为34.5个月和21.1个月(风险比：0.71；95%可信区间：0.45-1.12)，尽管从单纯化疗到PD-L1治疗组的交叉率为70%。

12名完成2年帕博丽珠单抗治疗的患者中，92%的患者在随访截止时仍活着；3年响应持续率为100%。

接受帕博丽珠单抗联合治疗的患者中有39%发生了与治疗相关的3-5级不良事件，接受化疗的患者中有31%发生了与治疗相关的不良事件。

KEYNOTE-189

KEYNOTE-189研究（非鳞）：基于KN021研究，开展了EGFR/ALK野生型的NSCLC非鳞癌的国际、随机、双肓、对照的K药联合化疗对比化疗一线治疗的III期临床研究。2021年，最终分析的研究结果发表在Annals of Oncology杂志上[10]。

研究方法：研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的IV期非鳞癌、非小细胞肺癌患者，患者年龄≥18周岁，EGFR或ALK阴性，PS评分0~1分且有充足的组织标本进行PD-L1检测。稳定的脑转移患者允许入组。符合入组标准的患者按照2:1的比例随机分为Pembrolizumab组 (200mg，每三周一次)或单纯化疗组(培美曲赛500mg/m2，顺铂75mg/m2或卡铂AUC=5)，免疫治疗上限35周期。经过4周期治疗后，允许接受培美曲赛维持治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。研究基于PD-L1表达水平、铂类药物选择及吸烟状态进行分层。患者疾病进展后，化疗组患者允许接受Pembrolizumab维持治疗。接受35周期治疗后，疾病未进展的患者，若疾病出现复发，允许第二次接受不超过17周期的Pembrolizumab治疗。研究前12周每6周进行一次疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估。

主要研究终点为盲法独立中心委员会评估的OS和PFS。次要研究终点包括ORR、持续缓解时间（DOR）、PFS2（定义为从随机化开始到经二线治疗后第二次肿瘤进展或死亡的时间）等。

研究结果：共纳入616例患者，410例接受帕博利珠单抗+化疗，206例接受安慰剂+化疗。两组患者基线特征相似。数据截止日期2019年5月20日，中位随访时间为31.0个月。帕博利珠单抗+化疗组中，56例（13.7%）患者完成了35个周期的帕博利珠单抗维持治疗。安慰剂+化疗组中115例（55.8%）后线接受了抗PD-1/PD-L1免疫治疗[其中有40.8%的患者疾病进展后交叉接受帕博利珠单抗治疗，另有15%的患者接受其他针对PD-1或PD-L1的免疫检查点抑制剂治疗]。

1）OS，免疫联合组、化疗组中位OS分别为：22.0 vs 10.6个月（HR，0.56；95% CI, 0.46‒0.69）。

2）PFS，中位PFS分别为：9.0个月 vs 4.9个月（HR，0.49；95% CI，0.41-0.59）。亚组分析中，不论PD-L1表达及其他情况，帕博利珠单抗联合化疗均获更优的OS和PFS（详见附图）。

3）两组ORR分别为：48.3% vs 19.9%；中位DOR分别为：12.5个月 vs 7.1个月；中位PFS2分别为：17.0个月 vs 9.0个月（HR，0.50；95% CI，0.41-0.61）。

化疗组有84例患者疾病进展后接受帕博利珠单抗治疗，其中28.6%的患者PD-L1≤1%，中位交叉时间为6.9个月，患者接受帕博利珠单抗治疗后，中位PFS为2.8个月，24个月的PFS率12.1%。

OS亚组

PFS亚组

不良反应

安全性：两组分别有99.8%和99.0%的患者出现全因任何级别不良反应，其中治疗相关不良反应发生率分别为92.8%和90.6%。3-5级全因不良反应发生率分别为72.1%和66.8%。两组分别有7.2%和6.9%的患者出现致死性不良反应。

研究中，56例患者完成35周期治疗，基线特点和ITT人群相似，其中83.9%的患者PD-L1≥1%，中位治疗时间为25.6个月，ORR为85.7%，包括4例CR，44例PR及8例SD，中位响应持续时间为34.5个月，中位OS未达到。在数据截止时，53例【(94.6%)，PD-L1≥50%，n=30；1-49%，n=15；<1%，n=6，和2例无法评估】存活，33例无疾病进展或后续治疗，14例在完成35周期前出现疾病进展并允许按照方案规定在进展后继续治疗。这部分患者中，3~4度不良反应发生率为60.7%。

KEYNOTE-407

KEYNOTE-407研究（鳞）：基于KN021研究，开展了一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗或安慰剂联合化疗在转移性鳞癌患者中的疗效及安全性。首次分析结果发表在《新英格兰杂志》[11]，更新后的数据发布在JTO[12]。

研究设计：入组患者年龄≥18周岁，为组织病理学或细胞病理学确诊的转移鳞癌且有可测量病灶，既往未接受过系统治疗。患者应当有足够的组织进行PD-L1的检测，PS评分0-1分。研究不允许活动性脑转移或脑膜转移的患者入组，同样不允许有自身免疫系统疾病的患者入组。

符合入组标准的患者，按照1:1的比例随机分为帕博利珠单抗联合化疗或安慰剂联合化疗。化疗方案为紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇联合卡铂。研究基于药物类型(紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇)、地理区域(东亚以及其他地方)，PD-L1的表达水平(以1%作为截断值)进行分层。帕博利珠单抗治疗剂量为200mg，每3周一次，卡铂AUC=6，紫杉醇200mg/m2，每周期第1天用药，白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2，每周期第1、8、15天用药。联合安慰剂治疗的患者，疾病进展后允许交叉到帕博利珠单抗组。PD-L1的表达水平基于22C3抗体进行检测。第6、12及18周进行疗效评估，随后每9周进行一次疗效评估，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应、患者撤销知情同意或完成全部45周期治疗。

该研究主要终点为OS和PFS，次要终点包括ORR、DOR、PFS2以及安全性。PFS2定义为从随机化到二线疾病进展的时间或患者死亡，以先出现者为准。

研究设计

全组患者ORR

研究结果：2016年8月至2017年12月，共纳入559例患者，帕博利珠单抗组和安慰剂组分别入组278例和281例，两组患者基线特点均衡可比。全组队列中，有63.1%的患者PD-L1的表达水平≥1%，数据截止时间为2019年5月。数据截止时，帕博利珠单抗和安慰剂组分别有14.4%和1.8%的患者继续接受原来的治疗方案，两组分别有32%和59.4%的患者在疾病进展后接受了后线治疗，其中联合安慰剂组有50.5%的患者接受了后线免疫检查点抑制剂治疗。

数据分析时，全组共出现365例死亡事件，两组的OS分别为17.1 vs 11.6个月(HR=0.71, 95% CI, 0.58‒0.88)，PFS分别为8.0 vs 5.1个月(HR=0.57, 95% CI, 0.47‒0.69)，ORR分别为62.6% vs 38.4%，DOR分别为8.8 vs 4.9个月。

PFS2：从随机分组开始至第二次疾病进展或死亡的时间

安全性：两组分别有27.3%和43.2%的患者因不良反应导致治疗中止。两组3~5级全因不良反应发生率分别为74.1%和69.6%，其中分别有65.5%和55.7%的3度及以上不良反应考虑与治疗相关，分别有4.3%和1.8%的患者因不良反应导致患者死亡。

基线特征

安全性→

2020年ELCC大会上，研究者报告了完成35个疗程（约2年）的患者的长期数据和结局。在55例完成帕博利珠单抗35个周期的患者中，ORR为92.7％（5例 CR，46例 PR），其中4例患者（7.3％）疾病稳定（SD）。51例（92.7％）存活，完成35个周期后的1年OS和PFS率分别为96.0％和82.6％。7例患者在数据截止时开始了第二疗程的帕博利珠单抗治疗。

KEYNOTE-598

KEYNOTE-598[13]是一项随机，双盲，III期临床研究，旨在评估帕博利珠单抗联合伊匹木单抗相比帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS≥50%且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者是否可以进一步提高疗效【KEYNOTE-024研究表明，在PD-L1 TPS≥50％且无EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者中，帕博利珠单抗单药一线治疗相比含铂化疗显著改善患者OS和PFS，并且具有更好的安全性】。研究纳入组织病理学或细胞病理学确认的初治IV期非小细胞肺癌患者，患者年龄≥18周岁且PD-L1≥50%，PS评分0~1分，具有一个可测量病灶。未治疗的中枢神经系统转移以及存在活动性自身免疫系统疾病的患者不允许入组，符合入组标准的患者，按照1:1的比例接受帕博利珠单抗单药 (200mg，每三周治疗一次，上限35周期)或联合Ipilimumab (1mg/kg，每6周治疗一次，上限18周期)治疗。治疗应当持续进行，直至疾病进展、出现不可耐受毒性反应或患者撤销知情同意。疗效评估为CR且治疗周期数超过8次的患者可暂停治疗，PD-L1表达水平基于22C3抗体进行。前54周每9周进行一次疗效评估，随后每12周进行一次疗效评估。该研究中，PFS和OS为共同主要终点，ORR和DOR为次要研究终点。

从2018年1月至2019年8月，共计568例患者接受随机化，联合治疗组和单药组均入组284例患者。两组患者基线特点均衡可比，63.9%的患者PS评分为1分，88.9%的患者为非东亚人群，72.2%的患者为非鳞癌患者，两组分别有282例和281例患者接受至少1周期研究药物治疗。数据于2020年9月锁库，首次中期分析时，全组患者中位随访时间为20.6个月。

患者入组流程图

患者基线特征

研究结果：联合治疗组和单药治疗组分别有21.3%和23.8%的患者仍然接受原方案治疗。全队列共出现272例死亡事件，联合治疗组和单药治疗组的中位OS分别为21.4个月和21.9个月，12个月OS率分别为63.6%和67.9%，HR=1.08。亚组分析未发现有OS获益的人群。

OS及亚组分析

PFS及亚组分析

数据分析时，两组共出现372例PFS事件，两组中位PFS分别为8.2个月和8.4个月，12个月PFS率分别为41.3%和42.1%，HR=0.16，ORR均为45.4%，CR比例分别为4.6%和2.8%，中位至响应出现时间均为2.1个月，响应持续时间分别为16.1个月和17.3个月。

安全性：两组分别有96.5%和93.6%的患者出现不良事件，严重不良反应发生率分别为51.4%和38.4%，其中，3度及以上不良反应发生率分别为62.4%和50.2%。在联合治疗组，分别有30.9%和6.4%的患者，因不良反应导致帕博利珠单抗或Ipilimumab治疗终止，而在单药免疫治疗组，不良反应分别导致17.1%和3.2%的患者停止免疫或安慰剂治疗。两组分别有40.1%和26.3%的患者因不良反应导致治疗终止，5级不良反应发生率分别为13.1%和7.5%。

两组的安全性数据

术后辅助治疗

PEARLS/KEYNOTE-091研究

PEARLS/KEYNOTE-091研究：是一项随机对照、三盲III期临床试验，旨在评估帕博利珠单抗对比安慰剂作为肺癌根治术后IB（T≥4 cm），II期，IIIA期NSCLC患者辅助治疗的有效性和安全性，免疫治疗后的辅助化疗方案根据指南制定。符合条件的患者以1:1的比例随机分配到帕博利珠单抗 200mg或安慰剂Q3W，18次剂量。分层因素为PD-L1 TPS <1% vs. 1-49% vs. ≥50%。双主要终点是ITT和TPS≥50%人群中的DFS。

研究设计、基线特征

2022年ESMO Virtual Plenary Resources发布的结果显示，帕博利珠单抗显着改善了 DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR=0.76, 95% CI, 0.63-0.91；p=0.0014)。但未能证明PD-L1高表达（TPS≥50%）人群的的显著获益（两组均未达到中位数；HR=0.82；95%CI，0.57-1.18；P=0.14)。根据分析计划，将在未来继续分析中PD-L1表达人群的DFS和OS。2022年ESMO会议介绍了PD-L1亚组更详细的结果。

研究结果：在1177例随机患者中，PD-L1 TPS<1%、1-49%、≥50%占比分别为39.5%、32.2%、28.3%。在ITT和TPS≥50%人群中，帕博利珠单抗组和安慰剂组之间的基线特征基本平衡。帕博利珠单抗组与安慰剂组3-5级AE发生率：在ITT人群中为，34.1% vs 25.8%；在TPS≥50%人群中为，37.8% vs. 25.0%。AE导致停药的发生率：在ITT人群中为，19.8% vs 5.9%；在TPS≥50%人群中为，23.2% vs 6.7%。帕博利珠单抗改善了TPS≥50%，1-49%和<1%亚组的DFS。

小结：正如预期的那样，与PD-L1 TPS为1-49%和<1%亚组相比，PD-L1 TPS≥50%亚组中帕博利珠单抗组的中位和长期DFS估计值在数值上有所改善。在第二次中期分析中，TPS≥50%人群未发现统计学差异的显著获益，可能是由于该人群中安慰剂表现较好和人群规模较小所致。PD-L1选定人群的DFS将在下一次期中分析中公布。总体而言，数据支持帕博利珠单抗使完全切除的IB-IIIA 期NSCLC 获益，可被推荐作为辅助治疗（无论 PD-L1 表达如何）。

III期不可切除

KEYNOTE-799

KEYNOTE-799(NCT03631784)是一项正在进行中的非随机、开放标签的II期研究，评估了Pembrolizumab(Pembro)联合同步放化疗(cCRT)治疗既往未治疗、不可切除、病灶可测量、IIIA-C期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效。主要研究终点是客观缓解率(ORR)和≥3级肺炎的发生率。既往中期分析显示，A队列（鳞状/非鳞状NSCLC）和B队列（非鳞状NSCLC）的客观缓解率（ORR）分别为67%和56.6%。≥15周随访时，A队列和B队列中，3级及以上肺炎发生率分别为8.0%和5.5%。本次会议报道了另外随访6个月的研究结果。研究方案如下：

A队列：患者接受1周期卡铂(AUC6)+紫杉醇(200mg/m2)+Pembro(200mgQ3W)治疗；3周后，患者接受卡铂(AUC2 QW)+紫杉醇(45mg/m2 QW)共6周，以及Pembro(200mgQ3W)2个周期加标准胸部放疗(TRT)；

B队列：患者(仅非鳞NSCLC)接受顺铂(75mg/m2 Q3W)+培美曲塞(500 mg/m2 Q3W)+Pembro(200mg Q3W)治疗3个周期，其中第2和第3个周期联合TRT。

此后，两组患者均接受了额外14个周期的Pembro(200mg Q3W)治疗。

研究设计

ORR、DoR

研究结果（2020WCLC）：1）截至2020年7月30日，研究共纳入213例初治不可切除IIIA-C 期NSCLC患者，A队列和B队列分别有112例和101例，A队列和B队列的中位首剂至数据分析截止时间分别为15.5个月和13.6个月，A队列和B队列的ORR分别为69.6%和70.5%。两队列的缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均未达到。

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2）不论PD-L1 TPS水平或组织学类型如何，ORR结果均相当。A队列和B队列≥3级以上肺炎发生率分别为8.0%（9/112）和7.9%（8/101）。A队列和B队列分别有64.3%和46.5%患者发生3~5级治疗相关不良事件。 3）小结：不论PD-L1水平和组织学类型如何，帕博利珠单抗+同期放化疗在不可切除局部晚期III期NSCLC患者中均显示出较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

小细胞肺癌

肺癌丨纳武利尤单抗(O药)，帕博利珠单抗(K药)退出小细胞肺癌美国市场

一线治疗

KEYNOTE-604

KEYNOTE-604研究[14]与IMpower133研究相似，是一项随机双盲安慰剂对照的III期研究；CASPIAN研究则是研究者和患者为非盲状态，申办方为盲态的III期研究。KEYNOTE-604研究比较的是帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合标准化疗（卡铂或者顺铂/依托泊苷）与安慰剂联合标准化疗一线治疗ES-SCLC的疗效和安全性。

这项研究中453例患者被随机化，帕博利珠单抗联合化疗组为228例，安慰剂联合化疗组为225例，两组分别有223例和222例接受了至少1剂研究治疗。

从患者的基线特征看，患者在年龄、性别、ECOG评分、吸烟状态、乳酸脱氢酶水平、肝转移的情况是均衡的；帕博利珠单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%；帕博利珠单抗联合化疗组PD-L1联合评分≥1的38.6%，化疗组占43.1%。

这项研究进行了2次中期分析，第二次中期分析时，在意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的中位PFS分别为4.5个月和4.3个月（HR：0.75，P=0.0023），达到了预设的单边的P=0.0048；在最终分析时，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组中位的PFS分别为4.8个月和4.3个月（HR：0.75）；中位的OS分别为10.8和9.7个月（HR：0.80 ， P=0.0164），但是最终的OS没有满足预设的P=0.0128。两组患者的12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率为22.5%和11.2%，帕博利珠单抗联合化疗组在OS率方面具有优势。在ORR方面，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，DOR分别为4.2个月和3.7个月。

安全性：治疗导致的任何级别的AE，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组分别为100%和99.6%，3-4级不良反应是76.7% vs 74.9%，5级AE为6.3% vs 5.4%；两组因AE导致治疗终止的患者比例分别为14.8% vs 6.3%。需要治疗的免疫相关的所有级别AE，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组分别为24.7%和10.3%，其中3/4级AE分别为7.2%和1.3%。

研究认为：帕博利珠单抗联合化疗显著改善了一线治疗ES-SCLC的PFS，尽管与化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC的OS没有获得的预测的统计学差异，但是从OS的风险比来看是有获益趋势的。

三线治疗

2019年6月，FDA批准Pembrolizumab用于既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它治疗后发生疾病进展的小细胞肺癌（SCLC）。K药的获批基于一项2期研究KEYNOTE-158和一项1b期研究KEYNOTE-028。

KEYNOTE-158

KEYNOTE-158试验研究纳入了包括小细胞肺癌在内的晚期肿瘤患者，所有患者均接受至少一种化疗方案。入组后给予派姆单抗200mg静脉注射，每3周一次，时间为2年。最终结果分析：107例患者平均随访9.3个月后,K药治疗的疾病缓解率（ORR）为18.7%，其中3例完全缓解(CRs)，17例部分缓解(PRs)，12例疾病稳定，62例疾病进展。疾病控制率为30%；中位无进展生存时间（PFS）为2.0个月，中位总生存时间（OS）为8.7个月；在PD-L1表达阳性的人群中，ORR达到35.7%，而阴性人群中为6.0%。PFS分别为2.1个月和1.9个月。尤其应注意的是，中位总生存时间PD-L1阳性人群显著高于阴性组(14.9个月：5.9个月)。

不良反应方面，60%的患者发生了不良反应,10%的患者主要表现为疲劳(14%)、瘙痒(12%)、甲状腺功能减退(12%)、食欲下降(10%),和恶心(10%)。安全性尚可。

KEYNOTE-028

KEYNOTE-028是一项多队列、非随机、Ib期“篮子”研究，在横跨20种不同类型肿瘤、超过450例PD-L1阳性实体瘤患者中开展，评估了Keytruda单药疗法（每2周一次10mg/kg）的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。SCLC队列入组24例既往已过度预治疗的晚期SCLC患者。数据显示，该队列ORR为33.3%（n=8/24），CR为4.2%（1例），PR为29.2%（7例）。1例患者病情稳定，13例患者病情进展。缓解具有持久性，中位DoR为19.4个月。此外，中位PFS为1.9个月（PFS率：6个月28.6%，12个月23.8%）。中位OS为9.7个月（OS率：6个月66.0%，12个月37.7%）。

不限瘤种

2017年05月23日，帕博利珠单抗获FDA批准用于MSI-H/dMMR（微卫星不稳定性高）的不限癌种适应症。帕博利珠单抗是FDA批准的第一个不按肿瘤来源，按生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，成为真正的“广谱抗癌药”，在肿瘤治疗中具有划时代的意义。

PD-1和PD-L1的信号机制以及高微卫星不稳定癌症中PD-1信号的抑制作用

帕博利珠单抗在不同肿瘤中的应答率[15]

2020年6月17日，FDA批准帕博利珠单抗应用在这个领域的新适应症：用于治疗组织肿瘤突变负荷高（TMB-H，≥10个突变/兆碱基）、既往治疗后病情进展且无满意替代治疗方案的不可切除或转移性成年和小儿实体瘤患者。[肿瘤突变负荷（tumormutational burden, TMB），是测量某种肿瘤体细胞内编码蛋白的平均1Mb范围内的碱基突变数量，包括基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失等各种形式的突变。]

帕博利珠单抗获批的新适应症，部分基于2期KEYNOTE-158试验的结果[16]，该研究纳入无法手术切除和或转移性癌症，标准治疗失败或者无法耐受的患者，接受帕博利珠单抗单药治疗，研究主要终点是ORR和维持缓解时间（DOR）。

参考资料

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