吴一龙教授

CheckMate 227研究者
肿瘤学教授、博士生导师、IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
国家肺癌质控中心主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国临床肿瘤学会（CSCO）前任理事长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
国际分期委员会前委员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

               

Dr. Martin Reck

CheckMate 227研究者
德国Grosshansdorf肺部研究中心医学及理学博士

CheckMate 227 Investigator

M.D., Ph.D., Lung Clinic Grosshansdorf, German Center of Lung Research

CheckMate 227 Part 1分成两个部分，1a部分是双免疫联合治疗，纳武利尤单抗 （nivolumab）联合低剂量伊匹木单抗（ipilimumab），以及纳武利尤单抗单药在PD-L1≥1%人群中对比化疗的研究；1b部分是纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗以及纳武利尤单抗联合化疗在PD-L1＜1%人群中对比化疗的随机对照Ⅲ期临床研究，旨在探讨不同治疗方案在晚期或复发EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌（NSCLC）中的疗效。最新的结果表明，无论是在PD-L1表达阳性（≥1%）或是阴性（<1%）的患者中，双免疫联合治疗都完胜化疗，其中PD-L1表达阳性人群里免疫治疗和化疗的中位OS分别为17.1个月 vs 14.9个月，PD-L1阴性表达人群里中位OS分别为17.2个月 vs 12.2个月（图1，图2）。2年生存率分析显示，联合治疗方案在PD-L1≥1%与PD-L1＜1%的人群中均为40%，而在化疗组相对应的2年生存率分别为33%与23%。

图1  PD-L1表达阳性（≥1%）患者双免疫对比化疗OS

图2  PD-L1表达阴性（<1%）患者双免疫对比化疗OS

首个一线“去化疗”双免疫治疗方案，不再受限于PD-L1表达水平

两位教授都提到，CheckMate 227最亮眼的地方在于不论PD-L1表达与否，双免疫联合治疗都能为患者带来总生存（OS）获益。作为全球首个双免疫联合治疗的Ⅲ期临床研究，这个结果给我们提供了一个新的方向，即不受限于PD-L1表达水平的去化疗（chemo-free）治疗方案。吴一龙教授还提到，相比CheckMate 227之前报道的利用肿瘤突变负荷(TMB)作为分层标志物，本次结果的分析使用PD-L1表达量进行分层，使得该治疗方案的临床应用更为便捷。

双免疫联合治疗，客观缓解率和持续缓解时间均显著优于化疗

研究结果显示，双免疫联合治疗对比化疗有效率更高，对客观缓解率（ORR）的分析发现，PD-L1≥1%的患者ORR为35.9%，PD-L1＜1%的患者ORR为27.3%，对比化疗组分别为30%和23.1%。同时对比化疗，接受双免疫联合治疗的患者更大可能获得完全缓解（CR），研究结果显示，PD-L1≥1%的患者CR为8.8%，PD-L1＜1%的患者ORR为2.1%，对比化疗组分别为2.1%和1.1%。（图3 ，图4）

免疫治疗的一大优点是可以长期控制肿瘤，体现在生存曲线上较为平滑稳定，在CheckMate 227第一部分的最终数据中，PD-L1表达阳性（≥1%）的患者中，治疗中位缓解持续时间（DOR）在双免疫联合治疗组达到了23.2个月，而化疗组仅有6.9个月（图3）。而在PD-L1表达阴性（＜1%）的患者中，治疗中位缓解持续时间（DOR）在双免疫联合治疗组达到了18.0个月，而化疗仅有4.8个月（图4）。在所有PD-L1表达水平的患者中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗用于治疗晚期非小细胞肺癌患者的中位持续缓解时间均达化疗的近4倍。

2年随访发现，PD-L1≥1%的患者中，对联合治疗存在客观应答的患者有49%的患者在2年时仍持续应答，而化疗组患者2年时仍持续应答率仅为11%（图3）；PD-L1＜1%的患者中，对联合治疗存在客观应答的患者有40%的患者在2年时仍持续应答，而化疗组患者2年时仍持续应答率仅为5%（图4），进一步显示双免疫联合治疗治疗有效后的长期控制肿瘤进展优势。

图3  PD-L1表达阳性（≥1%）患者双免疫治疗ORR及DOR 

图4  PD-L1表达阴性（＜1%）患者双免疫治疗ORR及DOR 

双免疫联合治疗方案，安全性可控

研究结果显示，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗的安全性与既往报道的非小细胞肺癌研究结果一致，未观察到新的安全性信号，联合治疗组在的3~4级与治疗相关的不良事件发生率为33％，对比化疗组为36％。（图5）

图5  CheckMate 227 安全性事件汇总

Martin Reck教授提到，这么长的DOR表明双免疫联合治疗的长期响应，并能持续的控制肿瘤，这在以往的化疗亦或是化疗联合免疫治疗中都不曾见过，结果令人鼓舞也给临床决策带来新的思路。同时Martin Reck教授表示，在临床研究中，纳武利尤单抗与低剂量伊匹木单抗联用对比免疫单药治疗未发生新的不良反应，且安全性事件可控（图5）。吴一龙教授也对治疗的安全性做出点评，由于化疗带来的骨髓抑制、脱发与恶心呕吐等常见不良反应，影响了患者的治疗和依从性，相比而言免疫治疗的安全性更好，在当下个体化治疗的时代，应该为不同患者的量身打造专属治疗方案。同时吴一龙教授还提到，在一线治疗中尤其对于PD-L1阴性和低表达人群中（<50%），CheckMate 227研究的结果表明双免疫联合治疗的患者生存期优于化疗，让我们看到此人群去化疗的可能性，十分令人振奋。

虽然免疫治疗在一定程度上改写了临床治疗决策，但在实际应用中还有有一些问题尚待解决。Martin Reck教授谈到了其中两点，一是是否可以通过将免疫治疗的时机前移，在早期患者中使用免疫治疗，从而达到早期治愈的目标第二点是如何设法克服免疫治疗的耐药问题，延缓免疫治疗之后的肿瘤进展。吴一龙教授则提到在以前的治疗中，化疗被称作是肿瘤治疗的基石，很多治疗方案都是围绕化疗展开，而目前已经进入了免疫治疗可以主导治疗方案制定的时代，这将促使我们去寻找研究新的治疗组合。最后两位教授一致同意，需要进一步挖掘生物标志物来预测免疫治疗有效的患者，为肿瘤免疫治疗时代的精准化个性化提供决策的依据。