ALK阳性的NSCLC易发生CNS转移。既往，克唑替尼是ALK阳性NSCLC患者的一线标准治疗，大多数接受克唑替尼治疗的患者在1年内复发，因为克唑替尼很难通过血脑屏障或继发耐药突变。在III期PROFILE 1014研究中，尽管克唑替尼的颅内疾病控制率显著高于化疗，但两组颅内至疾病进展时间相当。阿来替尼是一个高选择性但ALK抑制剂，证实有显著CNS疗效。不同于克唑替尼，阿来替尼可以有效但穿透血脑屏障，不是p-糖蛋白但底物，因此不会被血脑屏障泵出。III期ALEX研究对比了阿来替尼和克唑替尼用于ALK阳性患者一线治疗。合并或不合并无症状CNS转移的患者，包括经治/未经治的CNS疾病患者均允许入组。在主要分析中，主要终点为研究者评估的PFS，阿来替尼对比克唑替尼显著改善PFS，HR 0.43，P<0.001，阿来替尼组的mPFS达到34.8个月。基于ALEX研究，阿来替尼获批用于ALK阳性患者一线治疗。

ALEX研究通过前瞻性的规律头颅影像学检测评估CNS进展。在主要结果分析时，阿来替尼组有18例（12%）患者是因为CNS进展评价为PD，而克唑替尼组有68例（45%）患者因CNS进展评价为PD，CNS进展特异性的HR为0.16，P<0.001。本研究进一步报道ALEX研究中的CNS疗效。

ALEX研究入组了III/IV期ALK阳性的NSCLC患者，1:1随机分配接受阿来替尼600mg或克唑替尼250mg，每天2次直至疾病进展或不可耐受的毒性或死亡。随机的分层因素为PS评分，种族，CNS转移状态。研究允许经治或未经治的无症状脑转移患者入组，允许2周前接受过CNS放疗的患者入组。CNS疗效评估终点包括PFS，至CNS进展时间，CNS ORR和CNS DOR，分析的亚组包括是否合并继续NCS疾病；合并基线CNS疾病的患者既往是否接受过放疗。CNS终点评估由独立评估委员会（IRC）评估。

至2017年2月9日，供303例患者参与随机，其中阿来替尼组和克唑替尼组分别为152例和151例。ITT人群中两组的基线特征均衡，既往已经报道。IRC评估基线有40%的患者（n=122）合并CNS转移，其中43例患者的脑转移灶可评估，见下图1。阿来替尼组者既往和当下吸烟者的比例高于克唑替尼组，分别为36%和11% vs 24%和2%。在所有基线合并CNS转移的患者中，46例接受过放疗。两组患者中，CNS病灶的中位数均为2个。

图1.研究入组流程图

PFS分析：在基线合并CNS转移和未合并CNS转移的患者中，研究中评估的PFS，阿来替尼组均显著长于克唑替尼组，分别为HR 0.40, 95% CI: 0.25–0.64和HR 0.51，95% CI, 0.33 to 0.80；见图2。无论患者基线是否合并CNS转移，阿来替尼的疗效无差异。在既往接受过放疗的患者和未接受过放疗的患者，阿来替尼的PFS也显著长于克唑替尼组，分别为HR 0.34, 95% CI: 0.15–0.78和HR 0.44, 95% CI: 0.25–0.78，见图2.

图2. 根据基线CNS转移灶状态和放疗史评估PFS

至CNS进展时间：以CNS为首个进展部位的患者中，至CNS进展时间，阿来替尼组显著长于克唑替尼组，且基线合并CNS转移和未合并CNS转移的HR相当，分别为csHR 0.18 (95% CI: 0.09–0.36)和csHR 0.14 (95% CI: 0.06–0.33)，见表2。此外，既往接受或未接受过放疗的患者，阿来替尼组的至CNS进展时间也显著长于克唑替尼组，两组患者的HR相当，分别为csHR 0.11 (95% CI: 0.03–0.42)和csHR 0.22 (95% CI:0.10–0.50)。

表2. 基线合并或未合并CNS转移的患者，CNS进展，非CNS进展和死亡

以CNS为首个进展部位的患者中，累积CNS进展风险，阿来替尼组显著低于克唑替尼，无论患者是否合并基线CNS转移或既往是否接受过放疗，见下图3。在基线合并CNS转移的患者中，12个月CNS进展风险克唑替尼组和阿来替尼组分别为58.3%和16.0%；在基线未合并CNS转移的患者中，12个月CNS进展风险克唑替尼组和阿来替尼组分别为31.5%和4.6%。在基线合并CNS转移的患者中，12个月的非NCS进展率，克唑替尼组和阿来替尼组分别为24.2%和12.9%；而未合并CNS转移的患者中，两组发生率分别为25.3%和16.7%。接受克唑替尼治疗的患者中，40例患者因为孤立的无症状CNS转移评价为进展，而阿来替尼组出现这一进展模式的患者仅5例。这些患者中克唑替尼组和阿来替尼组分别有30例（75%）和5例（100%）继续接受原方案治疗。

图3.CNS进展累积发生率

CNS反应率（RECIST标准评价）：在基线有可测量CNS转移灶的患者中，若既往接受过放疗，阿来替尼组和克唑替尼组的ORR分别为85.7%（6/7）和71.4%（5/7）；而既往未接受过放疗的患者中，阿来替尼组和克唑替尼组的ORR分别为78.6%（11/14）和40.0%（6/15）。在所有合并基线CNS转移的患者中，若既往接受过放疗，阿来替尼组和克唑替尼组的ORR分别为36.0%（9/25）和28.6%（6/21）；若既往未接受过放疗，两组的ORR分别为74.4%（29/39）和24.3%（9/37），见图4。在所有基线CNS转移患者中，接受或未接受过放疗的患者，阿来替尼组和克唑替尼组的CR率分别为61.5% vs 10.8%和20.0 vs 4.8%。此外，阿来替尼组的CNS DOR也显著长于克唑替尼组，既往接受过放疗的患者中，两组的中位CNS DOR分别为尚未达到vs 11.1个月，图4C；既往未接受过放疗的患者中，两组的中位CNS DOR分别为尚未达到vs 3.7个月，图4D。

图4.CNS反应：A. 基线合并可测量CNS转移且接受过放疗；B. 基线合并可测量CNS转移且未接受过放疗；C. 所有合并CNS转移且接受过放疗的患者；D. 所有合并CNS转移且既往未接受过放疗的患者。

基于ALEX研究结果，NCCN指南已经将阿来替尼作为ALK阳性NSCLC患者一线治疗的I类推荐。ALEX研究CNS疗效数据进一步巩固了阿来替尼作为一线治疗的地位，无论患者是否合并基线CNS转移，阿来替尼均显著优于克唑替尼。