至少有10％的肿瘤患者发生脑转移（BMs），20％～30％的BM患者因疾病控制不佳而死亡。BM是导致肿瘤死亡的主要原因之一，严重降低了患者的生活质量。

据报道，与单独观察相比，全脑放疗（WBRT）显著延长了手术或对症治疗（如皮质类固醇治疗）的BM患者的疾病进展时间和生存期。>3cm的脑转移灶通常会引起颅内高压和严重的神经系统症状，因此需要手术干预。与单纯手术相比，手术联合WBRT既可以延长总生存（OS），又可以延长无进展生存期（PFS）。因此，手术联合WBRT被认为是需要手术切除的患者的标准治疗。     

但是，WBRT可以产生许多晚期的不良事件（AE）如白质脑病和脑萎缩。据报道，接受WBRT的患者中有10％～20％发生认知功能障碍。由于立体定向放射外科（SRS）相比WBRT具有较少的神经毒性和创伤性，同时需要更少的时间来管理，单独SRS正在被广泛应用于临床实践中。然而，单用SRS比单用WBRT或WBRT联合SRS观察到更高的颅内复发率，尽管OS似乎没有差异。

在BM患者中，既往没有研究明确单用SRS或WBRT + SRS对OS的作用;对接受手术切除的患者进行补救性SRS也尚未有研究。因此，我们进行了一项非劣效性试验，以证实手术联合挽救性SRS与手术联合WBRT治疗四个以下BM患者的疗效。 

纳入标准：年龄20至79岁，ECOG PS评分为0至2分，如果神经系统症状仅由肿瘤引起可为3分，有4个以下脑转移病灶，直径>3cm的病灶已被手术切除。

原发肿瘤的组织学类型包括：非小细胞肺癌以及乳腺癌，结肠癌，肾癌，卵巢癌，宫颈癌和胃体癌，胃癌或食道癌。

患者在肿瘤切除后21天内开始治疗。按1：1比例随机分配到治疗组，采用最小化随机法。随机分配的调整因素为机构，PS评分（0至1 v 2至3），原发部位（非小细胞肺癌v结肠v乳房v其他），BMs数量（单个v多个），以及是否合并肺和/或肝脏转移。

对照组的所有患者接受全脑放疗，剂量：37.5 Gy/15Fx。挽救SRS组的患者在手术后对残留病灶行SRS治疗。

对于第一年每2个月对患者进行MRI检查，之后每3个月一次。两组患者患者均允许对原发肿瘤进行全身治疗。

主要终点是OS，而次要终点是颅内PFS（IC-PFS），不良事件，以及在6个月和12个月后的PS和简易心理状态检查（MMSE）评分无改善。MMSE类别包括正常认知功能（30至24分）以及轻度（23至20分），中度（19至10分）和严重认知功能障碍（9至0分）。 

本研究旨在评估以OS为主要终点的SRS对WBRT的非劣效性。在以前的研究基础上，假设WBRT组的中位生存期为9个月，计划的样本量为270名患者，单侧α为0.05，效能为80％，非劣性危险比（HR）≤1.385，累计入组3年，随访1年。非劣效HR为1.385，相当于SRS组患者中位OS下降2.5个月。

在计划样本规模的一半登记后，计划进行中期分析。

2006年1月至2014年5月，来自JCOG脑肿瘤研究组的32个成员机构的271名患者被随机分配接受WBRT（n = 137例）或挽救性SRS（n = 134例）。CONSORT图见图1。表1列出了患者的基线特征，两组基本平衡。  

图1

表1

WBRT组患者的中位OS为15.6个月（95％CI，12.3-19.8个月），而SRS组为15.6个月（95％CI，11.4-20.8个月）。非劣性假设的单侧P值为0.03（HR=1.05; 90％CI，0.83-1.33），这表明SRS不逊于WBRT（图2）。分析合格患者的中位OS相似（15.5 v 15.6个月; HR=1.03; 90％CI，0.81-1.30）。

图2

WBRT组的中位IC-PFS为10.4个月，SRS组为4.0个月（HR=1.91,95％CI 1.46-2.51; 图3）。此外，SRS组患者的中位TTF为6.0个月。持续1年，2年和3年未复发的SRS组患者比例分别为32.1％、18.3％和16.5％。

图3

在WBRT组中死亡的105例患者中，65例（61.9％）死于原发性肿瘤，23例（21.9％）由于颅内病变死亡。在SRS组的105例死亡中，62例（59.0％）死于原发癌，22例（21.0％）颅内病变死亡。两组死亡原因相似。

WBRT组和SRS组中分别有62.0％和57.5％的患者在6个月后接受了MMSE评估，12个月后分别有48.2％和44.0％。由于这些比例占存活患者的70％以上，因此被认为足以进行分析。WBRT和SRS组MMSE评分的比例在6个月后分别为56.2％和53.7％，12个月后分别为45.3％和42.5％（表2）。

表2

对于敏感性分析，MMSE评分下降≥3分被认为是认知功能下降; 然而，两组患者的基线评分正常无显著差异（表2）。

在WBRT和SRS组中，PS评分没有恶化的比例在6个月后分别为64.2％和64.9％，12个月后分别为46.0％和46.3％，没有显著差异（表2）。12个月的总OS为58.9％，其中78.3％的幸存患者PS评分得以维持。

表3列出了两组主要2~4级AE。治疗开始后30天内3级和4级血液学毒性的比率在两组中分别<5％，3级和4级非血液学毒性分别为9.6％和7.6％。

自开始治疗至第30天以及第31天和第90天之间的2至4级放射性皮炎、食欲不振和恶心的发生率在WBRT组更高。此外，WBRT组的记忆障碍和认知功能障碍在91天后比SRS组明显更常见。在WBRT后1年因一般性虚脱而死亡的1例也被认为与治疗有关。

挽救性SRS不逊于全脑放疗，可作为脑转移灶数量少的患者的标准治疗方法。