复杂的生物类似药（即单克隆抗体）正在进入欧洲和美国的肿瘤市场，这些药物为医疗保障系统的可持续发展提供了独特的机会。在《柳叶刀肿瘤》（lancet oncology）杂志上，Gunter von Minckwitz及其同事报告了LILAC试验的结果，根据美国食品药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）的要求，该试验证明了生物类似药ABP 980非劣于曲妥珠单抗。725例组织学确诊的HER2阳性浸润性早期乳腺癌患者被随机分配接受蒽环类化疗后新辅助和辅助ABP 980（n = 364），新辅助和辅助曲妥珠单抗（n = 190），或新辅助曲妥珠单抗和辅助ABP 980（n = 171）联合紫杉醇，研究的主要终点是新辅助治疗和手术后乳房和腋窝的病理完全缓解率（pCR），其中接受ABP 980的358例患者中有172例（48％），接受曲妥珠单抗的338例患者中有137例（41％），风险差异为7.3％（90％CI 1.2-13.4），相对危险度（RR）为1.188（1.033-1.366）。当由当地评估时，两个90％可信区间的上限均略高于预定的13％和1.188的等效边际。然而，在由独立中心评估的被当地实验室判断具有代表性的肿瘤样本的敏感性分析中，完全缓解患者的比例分别为48％和42％，风险差异和RR均落在预定的等效范围内（风险差别5.8％，90％CI -0.5-12.0；RR 1.140，0.993-1.312）。

LILAC试验的优缺点引发了一个有趣的监管问题。首先从研究的弱点出发，725名随机患者中只有696名可评估手术后的病理完全缓解。但研究没有提供未手术患者的结局、特征或分配治疗的数据。这部分患者应该包括在意向性分析中，并尽可能将他们的反应分类（例如，由于疾病进展而未手术的患者应该被评估为非pCR）。这些少数患者对整体结果的影响是未知的，尽管其作用可能很小。

LILAC的优势之一在于该试验在敏感人群中进行（即安全性、免疫原性和疗效差异是由于生物类似药或参照药本身的差异引起，而不是由于患者或疾病相关的人群因素导致）。研究纳入的是两种全世界广泛应用的化疗方案，因此可以模拟常规的临床实践，并且该研究的主要终点（pCR）具有敏感性。在生物类似药监管途径中，临床试验的目的是显示类似药的临床疗效和安全性与参照药对比的可接受程度。而对于一种原始产品而言，临床试验的终点必须显示患者的获益，通常使用的终点如无进展生存期，无病生存期或总生存期；而对于生物类似药，替代终点（如乳腺癌新辅助试验中病理反应患者的比例）会更合适。因此，LILAC的研究设计符合医学机构对生物类似药注册所要求的主要临床要求。

LILAC最有趣的特征之一，也是该试验的另一个毋庸置疑的优势——是代表性肿瘤样本中病理完全反应的集中评估。目前的研究中，没有其他的新辅助研究尝试以这种方式评估。通常情况下，试验采用的中心病理评估往往是在没有实际肿瘤标本的情况下进行。然而，Minckwitz及其同事没有这样做，而是清楚地描述了选择样本的方法及当地病理医生评估送检样本具有代表性的具体标准。为了准确评估新辅助治疗后的反应，必须对整个手术标本进行评估，特别是在可疑区域与基线图像进行比较，以中心评估的方式是否能正确完成这一任务，是一个需要讨论的问题。此外，中心病理分析是否能比地方评估提供更高的准确性，目前也是不清楚的。但是，von Minckwitz及其同事对中心分析的使用值得肯定，并为未来试验的改进打开了一扇窗口。

作为本研究另一个独特的优势，LILAC试验探索了手术后从参照药物转为生物类似药治疗的潜在风险。结果显示，这些风险似乎非常低，171名转换治疗的患者中只有13名（8％）发生了3级以上的不良事件，只有4名（2％）检测出结合抗体阳性反应。这些结果与继续服用曲妥珠单抗的患者相似，这也和风湿病患者转用生物类似物单克隆抗体的经验是一致的。

理论上讲，生物类似药产品不可能优于其参考药物。因此，为了显示抗肿瘤活性的相似性，通常研究选择等效设计来确定既不劣势也不优势的特点。在LILAC试验中也使用了这样的设计，但结果却表明不能完全排除ABP 980不优于曲妥珠单抗。尽管如此，欧洲药品管理局人用药品委员会还是已经决定ABP 980满足被批准为曲妥珠单抗生物相似药物的要求，也许中心病理分析的结果符合预定的等效边界在这个决定中起了一定的作用。但是，如果中央和地方的分析都不能排除ABP 980对于曲妥珠单抗的优势，那么可能会发生什么情况也不得而知了。

LILAC研究完成得很好，表明了ABP980非劣于曲妥珠单抗。但是，它也反映了抗癌生物类似药监管框架的复杂性。