曲妥珠单抗已被许多国家批准用于治疗转移性乳腺癌、早期乳腺癌和转移性胃癌，它是HER阳性乳腺癌患者的标准治疗方案。曲妥珠单抗可以结合HER2的胞外结构域，阻断受体活化和表达HER2的细胞的增殖，并诱导下游抗体依赖的细胞毒效应和细胞吞噬效应。

几种曲妥珠单抗生物类似药正在开发中。生物类似药开发指南建议采用全面的阶梯式证据评估方法来确保全面的一致性。研究应包括结构和功能评估，随后进行1期药代动力学研究，并在可行的情况下进行药效学研究以显示与参照药物的相似性。至少有一项对比临床研究在代表性人群中达到敏感终点是确定安全性、功能性和免疫原性相似性所必需的。

3期研究的结果显示了CT-P6，MYL-14010和SB3与曲妥珠单抗参照药的临床相似性。两项研究在新辅助治疗中进行，另一项在转移性治疗中进行。然而，尚未有研究评估从曲妥珠单抗参照药转换到生物类似药的疗效。曲妥珠单抗生物类似药ABP 980在结构、功能和药代动力学方面与曲妥珠单抗相似，表明这些药物在疗效、安全性或免疫原性之间没有临床意义上的差别。

根据达到病理完全缓解（pCR）的患者比例，在新辅助治疗和辅助治疗中评估了ABP 980和曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌女性中的临床相似性。

本研究是一项随机、多中心、双盲、主动对照的3期等效性试验，以比较ABP 980和曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌患者中的疗效。患者从20个国家的97个研究中心招募，主要在欧洲和南美洲。

符合条件的对象包括：18岁或以上的女性，经组织学证实为HER2阳性浸润性早期乳腺癌，ECOG评分为0或1，计划手术切除乳腺肿瘤，并做前哨淋巴结或腋窝淋巴结清扫和新辅助化疗。入选标准为：随机前经中心实验室正式HER2阳性，ER、PR状态已知，诊断性活检后病灶可评估，二维超声显示左室射血功能（LVEF）至少55%以上。排除标准：双侧乳腺癌或存在远处转移，既往接受过治疗（包括放化疗、生物制剂或手术），同时或5年内患有其他恶性肿瘤（除了皮肤基底细胞癌或宫颈癌）。

所有患者都必须完成筛查并进行为期12周的化疗以符合随机分组的条件。 患者按照1：1比例随机分配接受ABP 980或曲妥珠单抗。随机分组按照T分期（

28天的筛查期确定ECOG评分及HER2和激素受体状态。筛查后，患者进入24w的新辅助治疗阶段。这一阶段包括12w蒽环类药物负荷剂量化疗（表柔比星90 mg/m2+环磷酰胺600 mg/m2，3周方案，共4周期），如果患者可以耐受，则加受3周期曲妥珠单抗或ABP 980 6 mg/kg，每3周一次；所有的患者都接受静脉注射紫杉醇175 mg/m2，并接受治疗反应的检测。最后一次新辅助治疗后3-7周行乳腺肿瘤根治术，术后被随机分配至三组：ABP 980、曲妥珠单抗或曲妥珠单抗新辅助治疗后ABP 980辅助治疗。辅助治疗阶段，患者继续使用ABP 980和曲妥珠单抗，或者是从曲妥珠单抗转换为ABP 980 6 mg/kg，直到治疗后一年。

共同的主要疗效终点是有中心实验室评估的病理完全反应（乳腺组织及腋窝淋巴结）的风险差异和风险比（RR），主要评估新辅助治疗阶段的疗效结果。安全性评估分为新辅助阶段和辅助阶段。亚组分析在预设的亚组中进行。

主要疗效终点的假设为ABP 980与曲妥珠单抗与标准的紫杉醇新辅助治疗联合使用时是等效的，预计样本量为808例，以确保768例患者（每组384例）完成随机，统计效能为90%以检测pCR的RR等效，预计新辅助阶段失访率为5%，两组的pCR率可达到42.5%。

首先比较两药的pCR风险差异，其双侧可信区间边界为13%和-13%，如果检验成功，则检验pCR的RR，双侧α=0.05，可信区间边界为0.759～1.318.

从2013年4月29日至2015年9月29日，共筛查906名患者，入组827名患者中，725名随机分配接受ABP 980（n = 364）或曲妥珠单抗（n = 361）（图1）。

表1 两组的基线特征平衡

所有手术的患者均进行病理检测，共696例患者（358例接受ABP 980，389例接受曲妥珠单抗）。在ABP 980组中有172例（48％，95％CI 43-53）和曲妥珠单抗组中有137例（41％，35-46）达到pCR，风险差异为7.3％（90％CI 1.2-13.4）；RR为1.188，90％CI 1.033-1.366），因为可信区间的上限分别超过预设的上界13％和1.318，所以研究并未达到主要终点。敏感性分析中，中心实验室评估的pCR在ABP 980组的339名患者中有162名（48％），曲妥珠单抗组的330名中有138名（42％），风险差异和RR在预设的等效边界内（图2）。

新辅助治疗阶段3级或以上不良事件发生率为ABP 980组15％（54/364），曲妥珠单抗组14％（51/361），其中最常见的3级以上事件为中性粒细胞减少症，两组各有21名（6％）患者发生（表3，5）。

表3

表5

在辅助治疗阶段，3级以上不良事件的发生率在ABP 980患者中为9％（30/349），持续性曲妥珠单抗中为6％（11/171），有171例患者从曲妥珠单抗转为ABP 980治疗，发生率为8％。最常见的3级以上感兴趣的不良反应为感染（4[1％]，2[1％]和2[1％]），中性粒细胞减少（3[1％]，2[1％]，和1 [1％]）和输注反应（2[1％]，2[1％]和3[2％]）。2名患者死于不良事件，被判定为与研究产品无关。在新辅助治疗阶段和辅助治疗阶段，两组的不良反应发生率均无差异。总体而言，辅助阶段的不良反应低于新辅助阶段。最开始是曲妥珠单抗治疗的患者，继续使用曲妥珠单抗或转为ABP 90，其辅助阶段的不良反应发生率也没有差别。治疗的具体不良反应见表4，6。

表4

表6

虽然RR和风险差异的90％可信区间的下限显示非劣效，但根据本地实验室评估的肿瘤样本，上限超出了预设的等效边界，这意味着非劣效是不确定的。在基于中心实验室对肿瘤样本进行评估的敏感性分析中，两种药物差异的估计值均包含在预设的等效范围内，表明了疗效的相似。同时，在研究的新辅助治疗和辅助治疗阶段，ABP 980和曲妥珠单抗具有类似的安全性结果。