CT078: CheckMate 568寻找TMB在nivolumab联合Ipilimumab治疗1LNSCLC中的最佳界值 

几项研究已经证明了肿瘤突变负荷TMB作为多种肿瘤类型（包括肺癌）中免疫检查点阻断剂的生物标志物的潜在临床应用价值。然而既往研究是回顾性和探索性的，评估TMB的界值和方法各不相同。需要建立临床验证的nivolumab+ Ipilimumab界值，以确认TMB在未来研究中作为预测指标的临床应用价值。CheckMate 568（NCT02659059）是采用nivolumab+Ipilimumab一线治疗非小细胞肺癌NSCLC的一项大型单臂2期研究。采用Foundation One CDx™（Foundation Medicine，Inc.）进行TMB评估并确定恰当的TMB界值，以便为nivolumab+Ipilimumab一线疗法选择患者。CheckMate 227研究是免疫联合方案用于晚期NSCLC一线治疗的第一个III期研究，将高TMB患者人群的无进展生存期PFS作为共同主要终点进行评估，该界值随后在CheckMate 227研究中的预设的分析中进行验证（NCT02477826）。

在CheckMate 568中，排除EGFR和ALK靶向治疗的非小细胞肺癌，288名接受过化疗的IV期NSCLC患者接受nivo 3 mg/kg Q2W + Ipi 1 mg/kg Q6W治疗2年时间。主要终点是独立审查的客观缓解率（ORR），次要终点是TMB的ORR分析。TMB使用经过验证的FoundationOne®CDx检测（Foundation Medicine，Inc.）进行评估。采用受试者工作特征曲线（ROC）曲线来确定TMB分类性能与NSCLC中nivolumab+Ipilimumab一线疗法疗效增强相关的TMB界值，还进行了TMB和PD-L1的患病率分析。

在所有治疗和TMB可评估的人群中，基线特征和疗效是相似的。最短随访时间3个月，所有接受治疗的患者的总体ORR为27％。ORR较高的患者中TMB较高，且≥10倍突变mut/ Mb后趋于稳定（TMB <5，<10，≥10，和≥15mut / Mb患者中ORR分别为：4％，10％，44％和39％）。对于nivolumab+ Ipilimumab的TMB对ORR的ROC分析显示10 mut/Mb时的分类性能最佳。nivolumab+Ipilimumab的安全性与以前报告一致，没有观察到新的安全信号。

无论PD-L1表达水平如何，TMB≥10mut/Mb均与nivolumab+Ipilimumab应答增强有关，ORR> 40％。这种应答率，加上已知的对免疫肿瘤药物反应的持久性，与历史数据铂类双联化疗相比更为有利。因此选择TMB≥10mut/Mb界值来定义CheckMate 227中共同主要终点的TMB患者群体。