（一）这个问题距离我们临床实践很远吗？

最近几年免疫治疗的发展变化速度之快让人眼花缭乱。在不久的将来，K药O药以及国产药物的上市，这个问题实际上已经摆在我们的面前，敲击着我们的神经，考量着我们临床决策。

（二）我们现在身处何方？单药治疗

2.1疗效概览：

从Nivolumab的Keynote 017、057以及CA209-003的生存曲线看，3年生存率16-18%，5年生存率16%，3年可能是一个重要节点，之后的生存曲线逐渐趋于平台状态，说明这部分患者可以获得长期生存。

2.2重视不良反应：

不良反应在很大程度上影响我们对单药或者联合治疗的倾向性。对免疫相关性不良反应的识别，很关键的一点是临床诊断意识的提高；在处理免疫相关性不良反应的环节中，糖皮质激素是核心用药，目前证据显示短疗程应用并不影响免疫治疗疗效。

2.3单药治疗目前迫切需要解决的问题：

一个较大样本量的研究：超进展定义为第一次随访复查肿瘤负荷增加超过50%。在这个研究中，超进展发生率高达14%，现在已经有一些研究从基因组学层面对超进展现象进行一些探索性研究，目前急需把这类人群筛选出来以及明确相关机制。

这个天平，并不是利远大于弊啊！

我们临床目前常用的PD-L1表达、TMB或者dMMR等等仅仅只是反映了某一个免疫应答的状态（如图中所标）。

为什么不同类型的肿瘤对免疫治疗的疗效差别明显？

为什么不同类型的肿瘤对免疫治疗的疗效预测标志物有所区别？

为什么相同的联合治疗模式（如PD-1单抗+CTLA4单抗）在不同肿瘤中疗效有差别？

为什么有一小部分人群放疗有远隔效应？

为什么一小部分恶性黑色素瘤仅仅接受高剂量IL-2就能获得CR？

推测可能原因：不同肿瘤在不同环节的免疫异常的比例不一样；少数患者可能仅仅是一个环节的免疫耐受；

（三）我们现在身处何方？联合治疗

免疫治疗为什么需要联合治疗？灸其核心原因：多因素多环节的免疫耐受。立足于现有的治疗手段，我们初步聊一聊免疫联合化疗、放疗、抗血管、靶向等。

3.1 免疫联合化疗：从基础到临床（目前循证医学证据最为充分）

最为核心机制：诱发免疫原性细胞死亡，通过损伤相关分子模式（三个主要分子：钙网蛋白、ATP、高迁移率族蛋白1），与DCs表面受体结合，活化DCs。

对于临床医生，我们更想知道或关注的：哪个化疗药物最适合？最佳的剂量？临床能否通过标志物判断免疫原性细胞死亡？

记住一个惊人的数据：mPFS 19.0个月！不良反应有增加，但可以接受。

非常期待Keynote-189的具体数据，是否能够重复这一惊人的PFS数据？拭目以待。

另外一个阳性结果的Atezolizumab临床研究，但这一阳性结果达到临床医生的心理预期吗？Keynote-021G、Keynote-189、IMPower150如果确实存在差距，是不同的PD-1单抗、不同化疗药物有所区别造成的？还是其他的原因？

以往meta分析结果告诉我们：不同的药物之间的疗效以及不良反应基本相近。但随着一些证据（单药一线、联合化疗的II/III期临床试验数据等）的不断沉淀，个人现在越来越对这个看法持怀疑态度。道理可能很简单，即便是针对同一个靶点，具体的药物可能也有很大的不同，就像不同的EGFR-TKIs和ALK-TKIs。

3.2 免疫联合放疗：从基础到临床

SBRT可能更有优势，大部分放疗联合免疫的研究主要以SBRT为主。

3.3 免疫联合抗血管治疗：从基础到临床

举VEGF为例，VEGF可以与DCs、Treg、CD8+ TC上的VEGFR2相结合，起到抑制DCs、耗竭CD8+ TCs、活化Treg细胞，起到直接抑制免疫的作用。

应用前景广阔，估计在今后3-5年内是一个红得发紫的局部研究热点，软组织肿瘤在这一联合模式上可能也是一个优势病种。

3.4 免疫联合靶向治疗：从基础到临床

目前数据最多的就是EGFR-TKIs，从临床数据到机制方面的研究，都有初步的结果，已经形成一个比较完整的证据闭合链条。TATTON的研究，更大的作用是提示我们：在免疫联合治疗上，千万不要想当然，没有循证医学证据支持下的随意联用，很可能就是对患者的一种伤害。

从基因组学数据看，EGFR基因突变的背景比较“干净”，突变负荷低，因此，EGFR突变患者免疫耐受很可能主要是在肿瘤新生抗原这一环节上。

3.5 联合模式不单单是同步：序贯

（四）以PD-1/PD-L1单抗为主的联合治疗的再思考

单药治疗，我们还有一些“鸡肋”式的预测标志物，但联合治疗，现有的现象更加扑朔迷离。为什么？理论上解释：一个多因素、多环节的免疫耐受，想用单因素单个指标来预测，就显得简单粗暴了。

（五）讲了这些没有营养的东东，究竟你是怎么想的，能不能简单一些？

后记：今天以讲课的幻灯作为背景，随笔写下自己的一些粗浅的认识。但人类一开口，上帝就发笑，可能过了一段时间，甚至仅仅是一阵子，再重新回头看，有可能会发现里面的一些观点是那么的幼稚。人的认识是不断发生改变的，自己对免疫的认识，很多观点2-3年来已经发生太多太多的改变了。