对于II-III期的黑色素瘤患者，目前标准的治疗方案为手术切除原发灶和受累淋巴结。尽管进行了根治性切除，IIC-III期的黑色素瘤患者仍然面临着较高的复发和死亡风险。因此，亟需探索最佳辅助治疗方案以期进一步改善患者预后。2011年，在设计这一研究时，早期黑色素瘤患者尚无较好的辅助治疗方案推荐，如疗效欠佳或毒性严重。如辅助干扰素α能否带来总生存的改善，各个研究结果不一。辅助ipilimumab单药相比安慰剂虽能显著改善无复发生存（HR=0.76；95%CI：0.64-0.89），但毒性明显，53%的患者因为不良事件（AE）终止治疗，42%的患者出现3-4度的免疫相关AE。近期，COMBI-MD和CheckMate238研究分别显示辅助靶向治疗或免疫治疗可以改善切除后III期或IIIB-IV期黑色素瘤患者的预后。

对于不同分期的黑色素瘤患者，5年生存率差异显著。对于IIC-IIIB期患者，5年生存率约为55-78%；而对于IIIC期患者，5年生存率仅为40%。约50%的黑色素瘤患者合并BRAF V600突变，目前口服BRAF抑制剂Vemurafenib（vemurafenib）已经获批用于BRAF V600突变的晚期黑色素瘤患者。基于此，我们在手术切除后的BRAF V600突变型黑色素瘤患者中进行了这项安慰剂对照的研究，评估Vemurafenib辅助1年的疗效和安全性，研究分为2个队列：队列1入组IIC-IIIB期患者；队列2仅入组IIIC期患者。

BRIM8研究是一项III期，随机，双盲，安慰剂对照的全球研究，入组患者根据诊断时分期分别进入2个队列：队列1（IIC-IIIB期）和队列2（IIIC期）。所有患者均为完全性切除术后，BRAF V600突变的患者（采用Cobas BRAF V600突变检测法）。 

入组患者随机1:1分配至接受Vemurafenib（960mg，bid，52周，28天为1个周期）或安慰剂治疗，队列1中的分层因素包括分期（IIC vs IIIA vs IIIB）和入组地区，队列2的分层因素仅包括入组地区。主要研究终点为无病生存期（DFS），定义为随机至复发，新发第二原发黑色素瘤或死亡的时间。次要终点包括无远处转移生存（随机至出现远处转移或死亡的时间），总生存，安全性和耐受性，生活质量，药代动力学。

2012年9月10日至2015年8月10日，498例患者参与随机分配至辅助Vemurafenib或安慰剂治疗：队列2入组184例，队列1入组314例。研究入组流程图见下图1. 队列2入组的184例患者，93例分配至Vemurafenib辅助治疗，91例分配至安慰剂治疗（定义为意向性人群，ITT人群），队列2中所有患者均接受了研究分配的治疗，因此均纳入安全性分析。队列1入组的314例患者中，157例随机至Vemurafenib辅助治疗，157例随机至安慰剂组治疗（ITT人群），其中Vemurafenib组和安慰剂组分别有3例和1例患者未接受研究药物治疗，因此不纳入安全性分析。

图1. 研究入组流程图

截至2017年4月17日，队列2和队列1的中位随访时间分别为33.5个月（IQR 25.9-41.6）和30.8个月（IQR 25.5-40.7）。至最后随访日期，队列2中Vemurafenib组和安慰剂组分别有28例（30%）和31例（34%）患者终止治疗；队列1中Vemurafenib组和安慰剂组分别有36例（23%）和41例（26%）患者终止治疗.

研究入组的患者多数为白人（93%），年龄⩽ 65岁（86%），ECOG PS评分0分（88%）。两个队列中，两个治疗组的患者基线特征均衡，队列1中多数患者为IIIB期（68%）。 

至最后随访日期，队列2中共105例患者达到DFS终点（Vemurafenib组和安慰剂组分别为52例和53例）；队列1中共117例患者达到DFS终点（Vemurafenib组和安慰剂组分别为45例和72例）。队列2中，Vemurafenib组和安慰剂组的mDFS分别为23.1个月和15.4个月（HR=0.80；95%CI：0.54-1.18；P=0.26），差异无统计学意义，见下图2A；1年的DFS率两组分别为78.9%和58.0%，2年DFS率分别为46.3%和47.5%。在研究设计时，事先规定先对队列2进行分层分析，才能进行队列1的分析，因为队列2没有达到研究终点，因此队列1的分析无统计学意义。在队列1中，Vemurafenib组和安慰剂组的mDFS分别为未达到和36.9个月，HR=0.54，95%CI：0.37-0.78；P=0.001，见下图2B；1年的DFS率两组分别为84.3%和66.2%；2年DFS率分别为72.3%和56.5%。在既定的对两个队列的ITT人群进行汇总分析，Vemurafenib组和安慰剂组的mDFS分别为未达到和25.8个月，HR=0.65；95%CI：0.50-0.85；P=0.0013；见图2C。汇总分析中，两组1年的DFS率分别为82.2%和63.1%；2年的DFS率分别为62.2%和53.1%。根据常见预后指标进行亚组分析，与总体人群结果相似。

图2. 两组的DFS对比：2A.队列1；2B.队列2；2C.汇总分析

在队列2中，中位无远处转移生存，Vemurafenib组和安慰剂组分别为37.2个月和30.7个月，两组无显著差异。队列2中，两组的中位无远处转移生存均尚未达到（HR=0.58；P=0.013）。汇总分析显示，Vemurafenib组和安慰剂组的中位无远处转移生存分别为尚未达到和47.8个月（HR=0.70；P=0.027）。

至最后随访日期，两个队列中共83例患者死亡，总生存数据尚未成熟。队列1中，Vemurafenib组和安慰剂组的2年生存率分别为93.4%和86.8%；队列2中，Vemurafenib组和安慰剂组的2年生存率分别为83.7%和85.4%。

与既往报道的安全性数据相似，Vemurafenib组的AE主要包括关节痛，皮肤相关反应，如脱发和批准，恶心，疲劳。多数AE为1-2级可管理。Vemurafenib组和安慰剂组3-4度的AE发生率分别为57%和15%。Vemurafenib组最常见的3-4度AE包括角化棘皮瘤（10%），关节痛（7%），鳞癌（7%），皮疹（6%）和ALT升高（7%）。 

BRIM8研究中，在IIIC期患者中没有达到DFS终点；然而，在IIC-IIIA-IIIB期患者中，Vemurafenib用于BRAF V600突变的黑色素瘤患者辅助治疗，相比于安慰剂，可以降低DFS事件。鉴于研究设计时规定这一结果没有统计学意义，队列1的研究结果仅能作为探索性分析，对比干扰素或ipilimumab辅助治疗的研究，队列1中VemurafenibDFS事件风险降低的程度更大。

2017年，在黑色素瘤辅助治疗上取得了重大进展，两大重要临床试验取得阳性结果， CheckMate238（PD-1抑制剂nivolumab对比ipilimumab）和COMBI-AD（RAF抑制剂联合MEK抑制剂：dabrafenib and trametinib）的结果均显著这两个辅助治疗方案降低高危黑色素瘤的复发风险。在BRIM8研究结果发布时，《Lancet Oncology》同时发表了同期述评，虽然BRIM8的研究结果并不能改变临床实践，但从其结果中引发了几个需要我们思考的问题：1. IIIC期黑色素瘤患者辅助治疗时长可能非常重要，从两组患者的DFS曲线来看，术后1年，两组的的DFS曲线分得很开，直到术后2年才交叉，提示患者可能从更长时间的辅助治疗中获益。2. BRIM8研究中在完成辅助Vemurafenib治疗后复发的患者，再次使用BRAF和MEK抑制剂是否有效？需要后续回顾性数据的分析。3. 探寻真正的高复发风险人群，寻找能从辅助治疗中真正获益的患者。