BRAFV600突变型约占皮肤黑色素瘤患者的一半。目前靶向药物dabrafenib和trametinib已被批准治疗IV期BRAFV600突变型黑色素瘤患者，BRAF和MEK抑制剂的联合使用效果显著 。对于III期黑色素瘤患者，目前标准治疗推荐手术或必要时加入辅助治疗，但标准治疗尚不足以治愈大多数患者。本研究的作者认为使用dabrafenib和trametinib作为新辅助治疗的方案治疗高危黑色素瘤患者，无论在安全性或有效性方面都是非常有潜力的。

这是一项单中心，开放标签，随机II期试验。入组标准为：年龄≥18岁；组织学或细胞学证实可手术可切除；临床III期或低度转移IV期；具有BRAFV600E或BRAFV600K（即Val600Glu或Val600Lys）突变；ECOG评分0-1；预期存活时间超过3年；并且之前没有接触过BRAF或MEK抑制剂治疗的黑色素瘤患者。排除标准：转移至骨、脑;。将患者按1：2比例随机分配到标准治疗组(手术+/-辅助)和试验组（新辅助+手术+辅助），8周新辅助方案为：口服dabrafenib 150 mg，每天2次，口服trametinib 2 mg /天；随后进行手术；术后1周开始辅助治疗，方案为dabrafenib和trametinib联用44周，整个疗程共计52周）。分层因素为疾病分期。主要终点指标是研究者评估的12个月无事件生存率。主要分析数据集为ITT集。

2014年10月23日至2016年4月13日之间，共有7名患者随机分配到标准治疗组，14名随机分配到试验组。该研究依据预先设定的期中分析结果提前结束，终止入组。

患者入组1/4时进行中期分析，结果显示dabrafenib和trametinib联合应用到新辅助和辅助治疗中显著延长了患者的无事件生存期。中位随访18.6个月（IQR 14.6~23.1）时，对照组的7名患者全部发生进展，而试验组患者中仅有4例（4/14）发生进展。试验组和对照组的中位无事件生存时间分别为19.7个月和2.9月(试验组：19.7，95% CI:16.2–not estimable；对照组：2.9，95% CI 1.7-not estimable) , HR=0.016, 95%CI 0.00012-0.14，p <0.0001）（图1）。试验组的中位无转移生存时间还未观察到，对照组是7.7个月(HR=0.024, 95%CI 0.00017-0.28，p <0.0001）（图2）。两组的总生存无统计学差异（图3）。

图1 两组患者无进展生存曲线

图2 两组患者无远处转移生存曲线

图3 两组患者的总生存曲线

新辅助和辅助治疗联用dabrafenib和trametinib耐受性良好，未出现4级不良事件或治疗相关死亡。Dabrafenib联用trametinib组不良反应主要集中在一、二级不良事件，包括寒战（12例[92%]），头痛（12例[92%]）和发热（10例[77%]） ；仅有2例[15%]发生3级不良事件——腹泻。

 随机到试验组的14例患者中，1例撤销知情同意，13例按照方案接受了dabrafenib和trametinib的联合治疗，经过8周的新辅助治疗后，13例患者全部达到SD（疾病控制），其中11例（85%）取得影像学缓解，包括2例完全缓解和9例部分缓解（图4）.

图4 试验组13例患者在新辅助治疗8周后的肿瘤缓解情况

试验组最终有12例患者在新辅助治疗后接受手术，有7例（58%）患者在手术时达到病理完全缓解，2例（17%）达到病理部分缓解，3例（25%）患者仍有50%以上的残余病灶，认为病理不缓解（图5）。

图5 试验组12例接受手术患者的病理缓解情况

磷酸化细胞外信号调节激酶（PERK），可转入细胞核，通过磷酸化活化转录因子而调控特定基因的表达。达到病理完全缓解的患者组织中基线pERK水平显着低于非PCR患者，CD8+

PD-1 T 细胞中TIM-3和LAG-3的表达在PCR患者中也显著降低（图6）。

图6 试验组中PCR和非PCR患者的基因表达情况

研究结果表明，新辅助和辅助治疗中联合使用dabrafenib和trametinib，可显著改善手术可切除的高危黑色素瘤患者的预后, 并支持这种治疗方法的安全性。III期黑色素瘤患者标准治疗是推荐手术，选择性加入辅助治疗，但疗效表现欠佳。之前的证据显示，BRAF与MEK抑制剂联合用于转移性黑素瘤方面是有效的，特别是在低肿瘤负荷的患者中。可手术切除的III期和寡转移性黑素瘤患者属于高危人群，5年存活率尚不到50%。1990年-2014年仅有5个单臂新辅助试验，包括新辅助替莫唑胺，高剂量干扰素，以及三种黑色素瘤患者的生物化学疗法。尚没有对新辅助BRAF或MEK抑制剂治疗的前瞻性研究，也没有对新辅助治疗与标准治疗头对头比较的前瞻性研究。本研究的价值在于这是对高危、可切除、BRAFV600E或BRAFV600K突变的黑色素瘤患者中，进行的第一个新辅助治疗与标准治疗对比的随机试验。尽管试验提前终止，但为这部分患者提供了潜在的新治疗选择。目前这项研究的试验组仍在继续进性。