研究目的

在2017年ESMO肿瘤免疫大会上，Genentech公司研究人员对近期IMvigor210（NCT02108652）II期临床试验期间收集的300例膀胱癌患者样本进行了分析，探讨了Atezolizumab潜在的原发性免疫逃避机制和抗PD-L1治疗反应性的生物学基础。

纳入患者和研究方法

IMvigor210研究是Atezolizumab获批用于晚期膀胱癌一线治疗的基础，共入组两组患者（第一组：119例不适合顺铂化疗的晚期初治膀胱癌患者，Atezolizumab一线治疗；第二组：316例铂类化疗失败患者，Atezolizumab二线治疗）。主要研究终点是客观有效率（ORR），并对可评估的治疗前组织标本进行探索性分析。建立接种EMT6细胞的BALB/c小鼠移植瘤模型，分析抗TGF-β治疗和/或PD-L1抗体的抑瘤作用。

研究结果

结果显示，免疫治疗的高反应性与CD8+ T效应基因表达、高新抗原负荷/ TMB相关。免疫治疗的低反应性与成纤维细胞中TGF-β的信号通路相关，这一效应在无CD8+ T细胞浸润的肿瘤微环境类型中最为明显。通过构建无T细胞浸润的小鼠移植瘤模型，研究人员发现联合TGF-β抑制剂和PD-L1抑制剂可使更多的T细胞浸润到肿瘤组织内部，从而提高免疫治疗的疗效，促进肿瘤消退。

研究结论

本研究表明，T细胞免疫活性、肿瘤突变负荷（TMB）与Atezolizumab在转移性膀胱癌的疗效呈正相关，而基质的TGF-β信号通路则与免疫治疗疗效呈负相关。在无T细胞浸润的肿瘤微环境类型（转移性膀胱癌的最常见表型）中TGF-β呈高表达。将这三个独立的生物学因素进行整合，有助于更全面的理解免疫治疗的临床疗效。

专家点评：

杨镇洲教授：肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，其中PD-1/PD-L1抑制剂作为免疫治疗的代表药物，在肿瘤临床治疗领域炙手可热。

自2014年以来，PD-1抑制剂（Nivolumab、Pembrolizumab），PD-L1抑制剂（Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab）相继经FDA获批用于多种肿瘤的治疗，连续取得令人振奋的进展。

尽管PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂能够在各种实体肿瘤中产生持续的抗肿瘤活性，然而这仅限于一小部分患者。这类药物在不同肿瘤患者中的有效率差异极大，肿瘤治疗反应呈现出两种极端，部分患者获得了显著的效果，但对大多数患者无效。究其原因，在于PD-1/PD-L1免疫疗法背后复杂的耐药机制。

当前研究表明，肿瘤微环境在肿瘤免疫治疗耐药的产生中起着至关重要的作用。一个成型的肿瘤是一个复杂的组织，它不仅由肿瘤细胞组成，还包括基质细胞、炎症细胞、脉管系统和细胞外基质（ECM），所有这些的总和定义为肿瘤微环境（TME）。

免疫治疗成功控制肿瘤需要免疫系统的激活、效应T细胞扩增、活化的T细胞对肿瘤组织的浸润并破坏肿瘤细胞。免疫治疗的目的旨在增强上述过程，而肿瘤屏障则可以抑制这一过程。这些屏障（包括细胞因子、免疫抑制靶点和免疫抑制细胞在内的TME）会对T细胞的活动设置阻碍，进而阻止其浸润到肿瘤内部发挥抗癌作用。

随着对TME和免疫治疗之间相互作用的认识不断深入，出现越来越多的调节TME以及提高ICIs治疗效果的方法。例如，2017年8月，James Allison教授在Cell杂志上发表研究，发现PD-1与CTLA-4抑制剂组合在临床试验中显示出了最好的疗效改善。这种协同效应主要受限于局部TME。

2017年10月，OncoSec Medical公司宣布在一项针对转移性黑色素瘤的II期临床试验中，PD-1抑制剂联合DNA疗法ImmunoPulse IL-12（即通过将IL-12 DNA输送至肿瘤内部从而促进TILs进入肿瘤组织），可显著增强PD-1/PD-L1抑制剂药物的效果。

同期，英国癌症科学家Kevin Harrington在Cancer Immunology Research杂志上发表研究证明，抑制以TNF-α为代表的肿瘤微环境，可以阻止微小残留病灶。以上研究均表明肿瘤微环境和免疫检查点抑制剂耐药机制密切相关。

作为肿瘤免疫逃逸的主要调控因子，TGF-β可抑制多种免疫细胞在肿瘤组织中增殖分化，并通过一系列机制抑制免疫反应。2017年10月，邹伟平教授发表在Nature Immunology杂志的一项研究中报道，TGF-β有助于凋亡的Tregs介导的免疫抑制。

而在EMSO报道的这项研究首次发现，免疫检查点抑制剂原发耐药性可能与TGF-β通路相关，并提出抑制TGF-β通路来逆转免疫治疗耐药。这项研究的关键结论如下：

• TGF-β蛋白在Atezolizumab治疗无效的患者肿瘤组织中高表达，TGF-β蛋白可能参与构建胶原蛋白壁，而有更多基因突变和TILs的肿瘤对治疗有较好的反应。

• 无T细胞浸润的肿瘤微环境中有TGF-β高表达，提示TGF-β可能是肿瘤细胞产生的防止T细胞浸润肿瘤的因子。

• TGF-β抑制剂与PD-L1抑制剂联合用药，或可重塑基质微环境并使T细胞进入肿瘤内部。

然而，本研究仍然存在一些局限性。目前，联合TGF-β抑制剂提高PD-L1抑制剂疗效的价值的临床效果尚无证据，还需要在临床试验中进行进一步探讨。

同时，也需要在膀胱癌之外的其它肿瘤中进行验证。西班牙应用医学研究中心（CIMA）的Ignacio Melero博士认为，在具有TGF-β特征的膀胱癌患者中进行抗TGF-β药物与ICIs联合治疗的临床试验非常有意义

此外，需要开发更好的抗TGF-β药物，并与免疫治疗药物联合使用。无T细胞浸润的表型在其它肿瘤如肺癌、胰腺癌和结直肠癌均比较常见，因此这种联合治疗应在更广泛的肿瘤类型中进一步探讨。 

肿瘤免疫疗法的发展趋势是联合治疗，单凭一种疗法是无法攻克肿瘤这一顽疾的，只有通过将不同机制的抗肿瘤疗法联合应用才能更有效地治疗肿瘤。目前业界已经涌现了多种联合治疗思路，如抗肿瘤疫苗与PD-L1抑制剂联用、CAR-T疗法与PD-L1抑制剂联用，以及肿瘤免疫疗法与基因疗法联用等。相信在未来十年中，人类必将再次掀起一场肿瘤治疗的革命。