黄昌明

二级教授、主任医师、博士生导师

福建省科技创新领军人才
福建省卫生健康突出贡献中青年专家
现任福建医科大学附属协和医院胃外科主任
任职中国抗癌协会胃癌专业委员会常委
中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员
中国医师协会肿瘤外科医师委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会减重代谢外科分会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会消化道外科专业委员会副主任委员
福建省海峡医药卫生交流协会胃癌外科分会会长
《中华胃肠外科杂志》、《中华消化外科杂志》等编委，《中华外科杂志》通讯编委。在SCI源期刊、中华医学系列杂志等期刊上发表论文近400篇，其中SCI论文180余篇。主编Springer出版社英文专著2部，人民卫生出版社专著3部，获得专利2项。荣获福建省科技进步奖和医学科技奖一等奖2次，二等奖3次，三等奖5次，紫金科技创新奖1次，现承担多项国家级和省级科研课题。

胃肠间质瘤（GIST）是一类罕见的肉瘤，约占胃肠恶性肿瘤的1%~2%。在GIST患者中，>85% 的患者携带KIT或PDGFRA突变。2020年5月，美国FDA已经批准了Ripretinib用于既往接受过包括伊马替尼在内的三个或以上激酶抑制剂的晚期GIST。2020年5月28日，美国最新版软组织肉瘤NCCN指南将Ripretinib列为四线标准治疗。Ripretinib是一个新型的口服KIT和PDGFRA开关控制抑制剂。Ripretinib可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括原发性敏感和继发性耐药突变。临床前研究中，携带不同KIT和PDFGRA基因突变的CHO细胞瞬时表达结果显示，与其他同类产品相比，Ripretinib对KIT和PDGFRA原发突变和继发耐药突变的抑制能力最强。

INVICTUS是一项随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究，在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞格非尼）的晚期GIST患者中评估Ripretinib的疗效和安全性。入组患者按2∶1 随机分配接受Ripretinib 150 mg qd（28天为1个治疗周期）或安慰剂治疗，由独立评估委员会评估进展后：Ripretinib组患者可以继续接受Ripretinib 150 mg bid或Ripretinib150 mg qd治疗或停止治疗；安慰剂组患者交叉接受Ripretinib 150 mg qd治疗或停止治疗（图1）。主要研究终点为独立评估委员会评估的无进展生存（PFS）；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和总生存（OS）。

图1. INVICTUS研究设计

2019年ESMO大会上报告的数据显示研究达到主要终点。与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组为1.0个月（HR=0.15，95% CI 0.09~0.25；P<0.0001；图2）。在所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。OS评估显示，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，95% CI 0.20~0.62，名义P=0.0004）。安全性分析显示，Ripretinib的安全性良好，主要的不良反应包括脱发、疲乏、恶心等。

图2. Ripretinib对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险

在本次ASCO大会上,研究者进一步报告了INVICTUS 研究中的患者报告结果（PRO）。研究采用欧洲五维健康表【EQ-5D-5L（EQ5D）】VAS评分和欧洲癌症治疗研究组织开发的生活质量测定量表【EORTC QLQ-C30（C30）】评估PRO。对比Ripretinib组和安慰剂组患者在治疗过程中的生活质量变化，鉴于安慰剂组后续进行PRO评估的患者数目较少，研究仅比较了第1周期第1天（C1D1）至第2周期第1天（C2D1）期间的变化。见图3。

图3. 两组患者在整个治疗过程中随时间推移完成PRO评估的患者数目

结果显示，Ripretinib组患者报道的EQ-5D-5L视觉模拟评分（VAS）表现为增加，而安慰剂组表现为下降（P = 0.004），见图4A。EORTC QLQ C30评分显示，Ripretinib组表现为躯体功能和角色功能的改善，而安慰剂组表现为恶化（分别为P = 0.004；P = 0.001），见图4A。此外，患者接受Ripretinib治疗对比安慰剂治疗，还表现为总体健康状况和总体生活质量的改善，差异有临床意义，也有显著统计学意义（P = 0.001），见图4B。

图4. EQ-5D-5L和EORTC QLQ-C30评估的自基线至C2D1期间PRO变化

单独分析Ripretinib组，自基线开始至治疗第10个周期，患者所有的PRO指标均表现为稳定，见图5。

图5. Ripretinib组自基线至第10个周期的PRO变化

Ⅲ期INVICTUS研究显示，Ripretinib对比安慰剂组表现出显著的PFS改善，且OS也观察到有临床意义的改善。对5个关键生活质量指标进行评估发现，Ripretinib用于晚期GIST四线治疗表现为生活质量的改善，而安慰剂组则表现为恶化。此外，在整个治疗过程中，Ripretinib组患者的生活质量表现为持续稳定，但安慰剂则明显下降；两组在生活质量评估上的差异具有统计学意义。