在本次线上会议中，来自德国赫利奥斯医院的Michael Untch教授首先分享了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗后non-pCR患者的治疗策略。

Untch教授提到，CTNeoBC荟萃分析的结果表明，乳腺癌新辅助治疗后病理学完全缓解（pCR）预示着较好的预后，无论哪种方案达成pCR，其都比有残余病灶的非病理学完全缓解（non-pCR）患者能获得更好的长期生存。

因此，针对HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗，对pCR的追求成为最重要的治疗目标。而NeoSphere研究的结果表明，新辅助治疗时在传统的曲妥珠单抗联合化疗基础上再与帕妥珠单抗联合可以显著提高pCR率，且并未比单一的曲妥珠单抗发生更多的不良事件。基于此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案成为HER2阳性新辅助治疗的新标准。

KRISTINE研究探索了HER2阳性乳腺癌中不用化疗来进行新辅助治疗的可能性。通过其结果我们可以发现，HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗采用T-DM1＋P方案，其3年无事件生存期（EFS）率要低于TCbHP组，但是值得注意的是，接受T-DM1＋P方案有残存疾病的这部分患者，预后要优于接受TCbHP方案的这部分患者，这就给我们带来了启发，那就是T-DM1用于抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者的辅助治疗，或许能降低患者的复发或死亡风险，取得无浸润性疾病生存（iDFS）获益。

图1：不同治疗方案下pCR与non-pCR患者的iDFS获益

鉴于此，KATHERINE研究针对这类HER2阳性的non-pCR乳腺癌人群展开了研究，研究共纳入约1486例HER2阳性早期乳腺癌患者。

经过随访，KATHERINE研究结果显示，T-DM1可以提升11.3%的iDFS率，患者的OS率得到进一步提升，而疾病复发事件或无复发死亡事件比曲妥珠单抗组更低（12.2% vs 22.2%），无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案，使用T-DM1对新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者进行强化辅助治疗，均能为患者带来显著的iDFS获益，并且能够使患者复发或死亡的风险相对下降50%。

此外，在安全性方面，T-DM1的应用整体不良反应可观可控，并且能够降低包括中枢神经在内的远处复发和局部区域复发的发生。

图2：KATHERINE研究结果

KATHERINE研究的结果提示，通过新辅助治疗未达pCR患者术后强化抗HER2治疗能够更多获益，而新辅助治疗达到pCR的患者既往传统曲妥珠单抗已经取得良好治疗效果的情况下无需强化治疗。

鉴于KATHERINE研究令人欣喜的成果，T-DM1的应用改变了临床实践。目前，国内外指南及新辅助治疗专家共识，均一致认为，针对HER2阳性新辅后non-pCR患者，可以通过T-DM1给予患者进行强化辅助治疗。

Untch教授总结表示，尤其是对于三阴性乳腺癌以及HER2过表达的乳腺癌，pCR或可作为这部分患者生存预后的完美替代性标志物，KATHERINE研究中也同样再次证实了这一点，pCR作为有效指标可以帮助我们判断患者的早期应答，non-pCR的状态能够指导我们在后续的治疗中进行更加定制化的操作。

1、俞洋教授：在新辅助治疗阶段，您是否建议对患者使用更多周期的化疗加更长时间的HER2药物？对筛选后的患者后续治疗是否需要进行升阶？

Untch教授：新辅助治疗基本按照指南推荐使用，即化疗联合抗HER2药物。例如，对于pT1c患者如果不进行新辅助治疗，可能会错过后续手术治疗的机会。我个人建议在手术之后也尽可能给与最好的药物进行治疗，即使用T-DM1。对于可疑腋窝淋巴结累及的患者，也可考虑使用新辅助治疗。

在新辅助治疗阶段，最优的给药方案是怎样的呢？NeoSphere研究中化疗只使用了紫杉类，再联合靶向药，这只是一个概念证明，并不适用于临床实践。最优的化疗方案即KATHERINE研究中使用的，4次AC方案或FEC方案，再用12周的紫杉醇，而后一周一次的紫杉醇，加上曲妥珠单抗或帕妥珠单抗或妥妥双靶。有20%~25%的患者使用TCH方案。在新辅助治疗阶段，我们应使用最优化的治疗方案，而不是去做任何妥协。到辅助治疗阶段后，我们再另行考虑需要怎样用药。

2、周霞教授：使用T-DM1联合细胞毒的化疗药，在辅助放疗时，是否会增加心脏毒性？

Untch教授：在KATHERINE研究中也有一些局部淋巴结转移患者需要进行辅助放疗，在与T-DM1联合使用时没有看到心脏毒性。KATHERINE研究证实，使用T-DM1方案是安全的。 

3、程琳教授：对于T1N0的患者，如果HER2阳性，都需要使用新辅助治疗吗？在新辅助治疗中，如何优化治疗方案，即TCbHP方案和AC-HP方案哪个更好？

Untch教授：就我们的经验而言，在临床上有20%~25%的T1N0患者存在淋巴结微累及，触摸不到也看不到，甚至检查也无法确知，对于这部分患者比较适合进行新辅助治疗。因为如果不做新辅助治疗，直接进入手术或是辅助治疗阶段，很可能会出现耐药。我个人倾向进行新辅助治疗。

在新辅助治疗阶段，我个人倾向于EC序贯一周一次的紫杉醇，再联合妥妥双靶治疗，即TCbHP方案，因为其毒性耐受会更好。

单臻教授病例分享：58岁女性，左乳9点钟方向可及一2.5cm肿物，质硬。左腋窝可及一肿大淋巴结。术后病理：左乳IDC，Ⅲ级（腺管形成3分，核级2分，核分裂3分，共8分），浸润灶最大径约2.5cm，未见明确脉管内癌栓。各点切缘均未见癌。术后诊断：ypT2N3M0，ⅢC期。

图3：患者治疗前影像学检查概况

图4：患者治疗前穿刺病理结果

1、林颖教授：对于锁骨上窝淋巴结累及，在我们科室的MDT团队会考虑进行放疗。在放疗前会进行锁骨上窝淋巴结清扫，周霞教授，您的想法如何？是不是只做放疗？

周霞教授：该患者具备术后放疗的指征。T-DM1其实是基于曲妥珠单抗的抗体偶联药物，一般而言，我们不会进行术后同步化疗，因为可能会导致更大的毒性，如皮肤损伤等。该患者肿瘤所在位置为内象限，所以放疗是不是可能会影响其内乳组织？Untch教授，您会进行T-DM1序贯放疗还是同步进行放疗呢？

Untch教授：如果患者在原发灶诊断时就可疑转移，此时我们不会做淋巴结清扫，我们会做锁骨上窝淋巴结活检，明确其到底有无癌细胞浸润，同时查看其生物学特征，如是否为HER2阳性？HER2是++还是+++？是否为FISH阴性？该患者可以看到细胞学证实的锁骨上窝淋巴结受累，这时我们会使用局部区域性的放疗，包括左锁骨上窝淋巴结和T-DM1同步进行放疗。我们科室有专门的团队进行放疗，对此也非常关注，对心脏也会进行保护。

2、单臻教授： Untch教授，您谈及在原发肿瘤及淋巴结上更容易找到HER2这个标志物，在您的中心，HER2变异患者的比例大概多少？

Untch教授：HER2状态从2+变为FISH阴性、FISH阳性这种情况不常见，最多只占10%的比例，但我个人确实遇到这样非常罕见的病例。您甚至可以升级您的问题，即患者在新辅助治疗前检测HER2为++，在进行化疗联合抗体之后再检查肿瘤，85%的患者仍为HER2阳性，而后在用T-DM1之前，患者从HER2阳性变成了HER2阴性，是否继续使用抗HER2药物？在今年的ASCO大会上，我们将分享KATHERINE研究对这个问题的研究数据，敬请期待。

1、欧江华教授：对于HER2阳性患者，在新辅助治疗阶段最优方案是什么？

Untch教授：在德国，约85%的医生对于HER2阳性乳腺癌患者都会使用我们的新辅助治疗方案，即EC序贯紫杉醇12周，再加帕妥珠单抗或曲妥珠单抗。也有一部分患者使用TCbHP。

2、吴凯男教授：对于没有达到pCR的患者，您会使用T-DM1吗？或是您会建议哪些患者使用妥妥双靶？在新辅助治疗中使用曲妥珠单抗未达到pCR，根据KATHERINE研究需转用T-DM1，或者说患者出现转移，这时您会使用妥妥双靶吗？还是使用TKI抑制剂？

Untch教授：针对第一个问题，患者在新辅助治疗中未达到pCR，不管其之前只接受曲妥珠单抗或是接受妥妥双靶治疗，肯定都需要使用T-DM1进行治疗。如果患者在最开始阶段就确诊为淋巴结阳性，我们可能不会使用T-DM1。在KATHERINE研究中我们使用T-DM1是针对难治性患者进行的治疗。如果患者使用妥妥双靶新辅助治疗后出现转移，即12个月以内的转移，在德国的大部分医院都会使用T-DM1；如果没有发生转移，我们再用妥妥双靶进行再次治疗，因而并不完全基于研究数据做出治疗决定，这也是基于肿瘤治疗学的逻辑。 

3、王殊教授：KATHERINE研究结果非常好，同时也证实了一个理论，即没有pCR的患者应该进行治疗的升级，这与三阴性乳腺癌是一致的。我的问题是，在KATHERINE研究中未进行T-DM1与妥妥双靶的头对头比较，只是对比了T-DM1与曲妥珠单抗，即单靶的对比。如果T-DM1对比双靶会有怎样的结果？也许对于新辅助治疗未达到pCR的患者，我们其实有几个升级选择，可以选择T-DM1加帕妥珠单抗或是妥妥双靶。在临床实践，您会有什么样的决策？是否面临两难的抉择？

Untch教授：确实没有做过相关的对比研究，也无法告知您对于未达到pCR的患者是否能够进行妥妥双靶的治疗，而不是用T-DM1治疗。现在德国的标准治疗是使用T-DM1。如果直接对比T-DM1与妥妥双靶的毒性，那么副作用是一个取舍的关键。当然，其实妥妥双靶的毒性都不是很强，换言之，也不会从毒性大小上对妥妥双靶进行选择。在德国，妥妥双靶比T-DM1贵，这也是一个成本效益的分析结果。

4、王殊教授：在三阳性乳腺癌患者中，T-DM1是如何使用的？是否在临床实践中对三阳性患者使用单药T-DM1？

Untch教授：在KATHERINE研究中，大部分患者其实是三阳性，T-DM1联用内分泌治疗疗效非常好。在临床实践中，是否完全不用化疗，而只使用内分泌联合T-DM1治疗，我个人持怀疑态度，因为化疗还是非常有效的。换言之，对于HER2阳性患者，其实化疗非常有效。我们的梦想是希望未来的某一天只用靶向治疗而不用化疗，但这还需要前瞻性试验来证实。

有部分患者确实能够从无化疗方案中获益，但我再次重申找不到一个标记物可以告诉我们哪些患者不需要做化疗。我们只有在进行治疗之后根据患者的应答才能知道到底需不需要这个药物。