The peripheral T-cell lymphomas: an unusual path to cure

1. 外周T细胞淋巴瘤（PTCL）化疗效果有限，预后差

2. BV联合CHP方案打开PTCL治疗新格局

3. 免疫检查点抑制剂在PTCL治疗中的应用

4. 其他新药在PTCL治疗中的应用 

               

周生余 教授

主任医师，临床肿瘤学博士

卫健委国家新药审评专家

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专委会主任委员

广东省精准医学学会淋巴瘤分会副主任委员

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会国际教育培训分会常委

中国医药教育协会肿瘤化疗专业委员常委

中国人体健康科技促进会鼻咽癌专业委员会常委

北京肿瘤病理精准诊断淋巴造血分会常委

PTCL是预后较差的血液系统恶性肿瘤之一，目前尚无较好的治疗策略。2017修订版WHO造血与淋巴组织肿瘤分类中PTCL被分为29个亚型，异质性较大、发病机制复杂、发病率低使得PTCL的新药和新的治疗手段的研发难度显著提高。长期以来，PTCL无特异性药物，治疗通常沿用针对侵袭性B细胞淋巴瘤的“CHOP”或“CHOP”为基础的方案化疗。目前世界范围内PTCL的治疗仍以传统化疗为主，包括一线CHOP为基础方案和二线方案如ICE（异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷）方案。尽管过去认为依托泊苷似乎能提升PTCL的疗效，但数据有限，回顾性分析显示在CHOP基础上加入依托泊苷并未显著改善生存。小样本研究显示吉西他滨、苯达莫司汀、普拉曲沙、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂罗米地辛（romidepsin）在PTCL中有一定疗效，但证据级别有限，普拉曲沙、romidepsin优于吉西他滨。

大约75%的PTCL患者初始化疗后复发，中位总生存（OS）和5年OS较差；其中，结外NT细胞淋巴瘤5年OS 仅9%，成人T细胞白血病/淋巴瘤仅14%，PTCL-非特指型仅32%，ALK+间变性大细胞淋巴瘤约70%。复发/难治性（R/R）PTCL预后差，中位无进展生存期（PFS）仅3.1个月，中位OS仅5.5个月；回顾性研究显示其接受非化疗为基础的联合治疗患者OS明显优于接受传统化疗或放疗等其他治疗患者。其他研究显示接受新药单药或联合治疗患者以及加入临床试验患者OS明显获益。

传统联合化疗未能改善PTCL患者预后。近年来，血液界致力于寻找通用或针对特定亚型PTCL的特效药。目前，世界范围内共有六种药物获批用于R/R PTCL，包括普拉曲沙、HDAC抑制剂如romidepsin、belinostat、国内获批的西达本胺、BV和日本获批的嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂forodesine。与传统化疗相比，这些药物显示出了独特的优势，疗效更强、毒性更小，能一定程度上延长PFS和缓解持续时间。

其中，BV显示出了令人鼓舞的疗效。ECHELON-2研究中，BV+CHP一线治疗PTCL（间变性大细胞淋巴瘤约占75%）与传统CHOP相比，显著降低疾病进展风险29%，延长OS 34%，BV+CHP一线治疗PTCL显示出明显的PFS和OS获益（HR 0.66 [95%CI 0.46～0.95]；p=0.0244），且不良反应可控。同时，CD30表达与疗效相关分析发现，患者缓解率不依赖CD30表达。基于该研究，2019年更新的外周T细胞淋巴瘤一线治疗推荐中，推荐间变大细胞淋巴瘤（ALCL）优选BV+CHP，也推荐用于其他任何CD30阳性亚型淋巴瘤的治疗。BV显著改变了外周T细胞淋巴瘤的治疗格局和患者生存格局。

研究表明表观遗传学药物可诱导PTCL患者产生肿瘤新抗原和诱导1型辅助T（Th-1）细胞分化，为联合免疫药物如程序性细胞死亡1（PD-1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）抑制剂创造了理论基础。单药治疗效果不佳并不能预示联合治疗的疗效。少数研究探索了新药与免疫检查点抑制剂联合的疗效，一项Ib期研究探索了帕博利珠单抗与普拉曲沙联合、普拉曲沙与地西他滨联合以及地西他滨单药治疗R/R PTCL；一项1/2期探索了PD-L1单抗durvalumab与阿扎胞苷和romidepsin联合，普拉曲沙与romidepsin联合以及romidepsin单药或阿扎胞苷单药在PTCL中的疗效，结果令人期待。

HDAC抑制剂联合去甲基化药物、普拉曲沙、蛋白酶体抑制剂和aurora A激酶抑制剂在PTCL中显示出了一定的疗效。研究发现HDAC抑制剂与去甲基化药物联合使用可诱导产生新抗原，调节免疫相关信号通路，为联合免疫检查点抑制剂或肿瘤相关抗原T细胞治疗提供可能。I期研究显示romidepsin联合阿扎胞苷用于既往多线治疗的R/R PTCL，总反应率（ORR）高达73%（8/11），完全缓解（CR）率高达55%，且缓解可持续，可延长R/R PTCL患者PFS，而对非T细胞淋巴瘤（霍奇金淋巴瘤和B细胞淋巴瘤）疗效欠佳。

其他新药联合尽管对ORR和CR率有一定提高，但PFS并无明显获益，包括帕比司他联合硼替佐米、romidepsin联合普拉曲沙、romidepsin联合PI3K抑制剂duvelisib、romidepsin联合aurora A激酶抑制剂alisertib、romidepsin联合来那度胺和卡非佐米。

此外，一些新药和新型治疗同样在PTCL中显示出了一定的疗效，如CD47单抗、靶向CC趋化因子4单抗mogamulizumab、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗、JAK抑制剂、SYK和JAK抑制剂、ALK抑制剂等，但目前未获得显著突破，或处于进一步探索中。