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合并自身免疫疾病的泌尿系肿瘤使用免疫检查点抑制剂的真实世界数据

NO.3

2021-10-25 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂（CPI）能够产生独特的类似于生理性自身免疫疾病（AD）的免疫相关不良事件，这已明确与PD-1和CTLA-4通路能够增强T细胞介导的免疫应答相关。考虑到基础AD可能加重以及可能混淆药物的毒性谱，存在基础AD的癌症患者一般被排除在临床试验之外，相关的安全性和疗效数据非常有限。

有报道肾细胞癌（RCC）中合并AD的患者可高达30%，但目前尚无前瞻性研究明确如何管理AD患者的CPI有效使用，已发表的相关资料多为回顾性系列报道或病例报道。2020年《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=9.913）杂志发表的一篇回顾性国际多中心研究专门对真实世界中合并AD的晚期泌尿系肿瘤使用CPI的安全性和有效性进行了报道。

患者基线特征

研究包含美国和欧洲的10家中心，共入组106例合并AD的晚期泌尿系肿瘤患者，其中RCC 58例，UC 48例。多数患者为单药治疗（80%），RCC和UC中各有16%和2%接受了双免疫治疗。19%的RCC接受了CPI联合VEGF抑制剂治疗。

▼ 表1 基线特征

基线最常见的AD类型包括银屑病（23%），甲状腺炎（13%）、类风湿性关节炎（11%）和风湿性多肌痛（8%）。其他临床相关疾病包括炎症性肠病(IBD, 6%)、系统性红斑狼疮(4%)、多发性硬化症(3%)、结节病(2%)和血管炎(2%)，包括一例肉芽肿性多血管炎。

▼ 图1 基线AD类型

在CPI起始时，35例（33%）患者合并有1/2级有症状的AD，包括风湿病学的（14%）、皮肤病学的（12%）、甲状腺炎（2%）、溃疡性结肠炎（2%）、多发性硬化症（2%）和IgG4相关硬化性肾病（1%）。其中10例患者需要接受基线免疫抑制剂治疗，5例使用全身性皮质类固醇，其他接受了羟化氯喹等免疫调节剂。

▼ 表2 AD症状与基线管理

AD恶化

共计38例患者（36%）发生了基线AD的恶化，RCC和UC的中位AD恶化时间分别为76天和33天。3个月和6个月的累计发生率分别为29%和32%。

AD恶化最常见于风湿病(50%)，其次是皮肤疾病(44%)、神经疾病(25%)、内分泌疾病(20%)和胃肠疾病(17%)，多为1/2级。6例(16%)发生了3级恶化，包括4例关节病、2例神经事件(神经肌肉无力、感觉丧失)、1例肌痛和1例结肠炎。未观察到4/5级事件。

AD恶化发生在40%基线有症状和34%基线无症状患者中。相比无症状患者，基线有症状患者在3个月的累计发生率较高（30% vs 24%）。

单药相比联合治疗AD恶化发生率较低（32% vs 52%）。双免疫治疗和CPI联合VEGF抑制剂的发生频率相似（50% vs 55%）。

接受基线免疫调节剂的患者相比未接受患者有更多的AD恶化（50% vs 35%）。

在38例AD恶化患者中，24例（63%）继续接受免疫治疗，14例（37%）停止治疗，其中8例（21%）暂停，6例（16%）永久停药。

导致停药的AE类型包括关节痛、肌痛、腹泻和神经病变，除神经病变（未知等级）外所有均为3级AE。17例(45%)患者需要使用糖皮质激素。

▼图2 CPI治疗合并AD的RCC（A）和UC（B）患者AD恶化和/或新irAE发生时间及CPI停药时间

新发irAE（与合并AD无关）

合并AD的患者中有38%发生了新的irAE，其中RCC和UC比例相当（38% vs 38%）。起始CPI治疗后中位发生时间分别为56天和120天。3个月和6个月的累计发生率分别为22%和32%。

最常发生的新irAE为结肠炎（8%）、皮疹（8%）和甲减（7%）。12例（30%）发生了3级事件，包括4例结肠炎，2例肾炎，肾上腺功能不全、下垂体炎、关节炎、肺炎、皮疹和肝炎各1例。1例4级肝炎，无5级irAE发生。

在40例出现新irAEs的患者中，22例(55%)接受了皮质类固醇治疗，仅有一例类固醇难治的3级大肠炎需要英夫利昔单抗治疗。22例(55%)停用了CPI：其中14例(35%)暂停，8例(20%)永久停用。

需要永久停药的AEs类型为结肠炎(3例)、肺炎(3例)、肾上腺功能不全(1例)和皮疹(1例)；除一例未知级别的肺炎外所有事件都是3级。27例(68%)患者已完全恢复，11例(28%)患者AE仍持续但正在缓解。

表3 CPI治疗导致AD恶化和新发irAE的特征及管理

AD恶化和/或新发irAE的风险

AD恶化和/或新发irAE的3个月和6个月累计发生率分别为45%和53%，16例(15%)患者同时出现两种事件类型。相比仅发生AD恶化的患者，同时发生新irAE的患者具有更高的AD恶化发生率（40% vs 35%）。同样的，相比仅发生新irAE的患者，同时经历AD恶化的患者具有更高的新irAE发生风险（42% vs 35%）。

治疗临床结局

RCC组的ORR为31%，包括4例CR。中位随访时间13个月，共计41例（71%）因影像学/临床进展，毒性或医生决定而停止治疗。mTTF为7个月，1年OS率为78%。

UC组的ORR为40%，6例CR。中位随访时间15个月，共计41例（85%）因影像学/临床进展，毒性，医生决定，患者决定或完成治疗而停止治疗。mTTF为5个月，1年OS率为63%。

基于AD基线是否有症状、治疗线数和治疗类型的亚组分析未展示出显著差异。

▼ 表4 治疗结局：基于AD基线症状状态，治疗线数，治疗类型的亚组分析

总结

虽然临床试验大多会排除先前存在AD的患者，但实际临床中合并AD的癌症患者并不少见，对该类患者的CPI治疗管理尚无明确的指南。

以往对合并AD患者接受CPI治疗的报道多为黑色素瘤和NSCLC，描述了irAE的发生率约23%-42%。2019年《Arthritis & Rheumatology》（IF=9.586）发表的一篇多中心研究，报道了112例合并AD癌症患者使用CPI的安全性和有效性，包括66例黑色素瘤，40例NSCLC，4例泌尿系肿瘤和2例梅克尔细胞癌。

CPI治疗后71%的患者发生了AD的恶化（47%）或出现其他irAE（42%），永久中止CPI的为21%。接受基线免疫抑制治疗的患者中位无进展生存期较短。该研究认为，AD恶化或新的irAEs虽然经常发生，但多数是可控的，不需要停止CPI治疗。对合并AD的癌症患者，基线免疫抑制治疗与较差的疗效相关。

本文报道了最大规模病例数的合并AD泌尿系肿瘤使用CPI的真实世界数据，证实了CPI在合并AD的RCC和UC中的安全性和有效性。AD恶化和新发irAE的比例分别为36%和38%，与既往报道的黑色素瘤和NSCLC一致。基线时接受慢性免疫抑制剂治疗的患者观察到更高频率的AD恶化。但整体irAEs倾向于低级别，且皮质类固醇可控制，约20%需要停止治疗。

回顾性的真实世界证据显示，不应否认AD控制良好的患者对CPI具有潜在的重大临床获益。但仍需进一步的研究来证实这些发现，并将经验扩展到症状更严重的病例或可能有更大临床风险的疾病。在有明确的管理指南之前，建议对该类型患者的CPI治疗应谨慎权衡风险/受益比，与AD领域专家一起制定多学科监测策略，以预防病情恶化。

参考文献

1. Chanza N M , Xie W , Issa M , et al. Safety andefficacy of immune checkpoint inhibitors in advanced urological cancers withpre-existing autoimmune disorders: A retrospective international multicenterstudy[J]. Journal for ImmunoTherapy of Cancer, 2020, 8(1):e000538.

2. Tison A , Gilles Quéré, Misery L , et al. Safetyand Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients with Cancer and PreexistingAutoimmune Disease: A Nationwide Multicenter Cohort Study[J]. Arthritis &Rheumatology, 2019, 71.