一个世纪以前，研究者发现肿瘤的生长伴随着血管化程度而增加。随着研究的深入，人们认识到血管生成是肿瘤发展的关键步骤，并提出了抑制血管生成以治疗肿瘤的新策略^[1]。血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，在成人中的正常生理作用有限并受到高度调控，但肿瘤细胞可大量分泌VEGF并促进肿瘤血管的生成。

血管靶向药物贝伐珠单抗是一种人源化单抗，能特异性地结合VEGF分子并阻断其作用。在国内得到了广泛的应用。在传统化疗的基础上，联合抗血管生成药物，显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。由于贝伐珠单抗在临床中应用广泛，因此贝伐珠单抗的不良反应管理也受到了许多关注。鉴于此，医学界肿瘤频道邀请到了丰城市人民医院肿瘤科徐秋平主任针对贝伐珠单抗的不良反应及其管理进行深入解析。

徐秋平主任谈道：“基于一系列临床研究验证的生存获益，美国食品药品监督管理局（FDA）于2004年首次批准贝伐珠单抗用于治疗转移性结直肠癌；2007年批准其用于诊疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。目前原研贝伐珠单抗在国内获批六大适应证^[2]：转移性结直肠癌、晚期/转移性或复发性非小细胞肺癌、复发性胶质母细胞瘤、肝细胞癌、上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，持续性、复发性/转移性宫颈癌，临床应用广泛。”

徐秋平主任指出：“贝伐珠单抗的不良反应主要有高血压、出血、蛋白尿、血栓栓塞、胃肠道穿孔、伤口愈合综合症、充血性心力衰竭、胃肠外瘘管形成、可逆性后部脑病质综合症等。

贝伐珠单抗的不良反应在大量的临床研究和实际应用的探索中，已经得到了较全面的阐明。由于其机制独特，贝伐珠单抗的不良反应与一般化疗药物具有不同之处，临床医生在使用该药物时应该注重观察并及时处理这些不良反应。一些较常见的贝伐珠单抗珠单抗相关不良反应如高血压、蛋白尿等均可通过常规的方式得到控制；一些较不常见但后果较严重的不良反应如咯血、胃肠道穿孔等可通过选择合适的病人加以避免。”

徐秋平主任针对贝伐珠单抗的不良反应管理进行分享：

▌ 高血压

高血压是贝伐珠单抗治疗各种实体瘤中常见的相关不良反应，贝伐珠单抗引起的高血压是可控可治疗的，临床研究中尚未发现因高血压致死的病例报道。处理高血压问题主要遵循以下原则：

1.在用药前，监测基线血压。对于那些在治疗前就有高血压的患者，开始贝伐珠单抗治疗前，应将血压控制在150/100mmHg以下；而对于已有高血压并发症的患者（如脑血管意外、肾病等），可能需要更严格的控制血压水平。

2.用药期间，加强血压监测。对于那些在治疗期间发生高血压或原有高血压加剧的患者，在治疗停止后，仍然应该规律性的监测血压。

3.处理方式：如果出现了高血压，则根据不同情况采取常规降压药物处理；若患者发生中度以上的高血压（收缩压高于160mmHg，舒张压高于100 mmHg），应暂停抗血管生成药物，并给予降压治疗，直到血压恢复到治疗前水平或者低于150/100mmHg时，方可恢复抗肿瘤血管生成药物；若患者的高血压经治疗1个月，仍然未控制好或者发生高血压危象，应永久停用抗肿瘤血管生成药物。

▌ 出血

贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的出血分为两类，一类是非肿瘤相关的轻度皮肤粘膜出血，最常见的是1级鼻出血。在III期E4599研究中，贝伐珠单抗联合化疗组3级以上鼻出血率为0.7%，3级以上胃肠道出血率为0.9%。另一类是肿瘤相关的出血，即肺出血和咯血。

在一项早期的肺癌II期研究中，贝伐珠单抗联合化疗组有9%的患者发生严重咯血，使咯血成为贝伐珠单抗治疗肺癌时令人关注的副反应。经分析，组织学鳞癌可能是发生大咯血的危险因素，因此，之后贝伐珠单抗联合化疗治疗非小细胞肺癌的研究均将鳞癌作为排除标准，并进一步排除了肿瘤侵犯大血管的患者，使咯血发生率明显下降。

对于出血副反应的发生，重要的是做好预防工作。谨慎的选择病例是保证用药安全的前提。有以下情况之一者禁忌使用贝伐珠单抗：

1.大咳血：3个月内曾经发生过一次咳血>2.5ML鲜红血液；

2.肿瘤侵犯大血管：有肿瘤紧邻、环绕大血管的影像学证据；

3.鳞癌患者：因为肿瘤常常临近大血管，且容易发生空洞；

4.中枢神经系统出血史。

▌ 蛋白尿

蛋白尿是贝伐珠单抗联合化疗治疗多种肿瘤时另一常见的相关不良反应，在非小细胞肺癌的E4599、AVAiL和SAiL研究中，贝伐珠单抗联合化疗3级以上蛋白尿的发生率为0.1%-3%，在贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌的中国研究中，3 级以上蛋白尿发生率为8.6%。蛋白尿的预防和监测，需注意以下要点：

1.在开始贝伐珠单抗治疗之前，检测24小时尿蛋白定量；

2.尿蛋白水平在≥2g/24h，推迟抗血管生成药物治疗，直至尿蛋白水平恢复到＜2g/24h；

3.在每次抗血管生成药物给药前48小时内，所有患者都应进行尿蛋白试纸检测，如果尿蛋白2+的患者行24h尿蛋白测定；

4.患者在终止贝伐珠单抗治疗后，仍然应每3月一次检测24小时尿蛋白，直至24小时尿蛋白＜1g。

一旦出现蛋白尿，应循如下原则处理：

1.在出现蛋白尿后，根据尿蛋白的情况调整贝伐珠单抗的使用；

2.尿蛋白1+～3+或24小时尿蛋白<2克，按照预定方案继续给抗血管生成药物；

3.尿蛋白4+或24小时尿蛋白≥2g，暂停本次给药计划，推迟给药直到24小时尿蛋白<2克；

4.4级蛋白尿（肾病综合征），则永久性的停止抗血管生成药物给药；

5.针对蛋白尿，一线治疗可使用ACEI或ARB，二线治疗为非二氢吡啶类钙离子拮抗剂或者醛固酮受体拮抗剂。

▌ 血栓栓塞

贝伐珠单抗相关血栓栓塞事件的处理原则包括：

1.有ATE病史的患者慎用贝伐珠单抗，年龄>65岁的老年患者应用时注意血栓栓塞事件的监测。

2.一旦发生任何级别的ATE，终止应用贝伐珠单抗。

3.如发生3级以上深静脉血栓，暂停贝伐珠单抗2周，若2周后抗凝疗效稳定、未发生3级以上出血事件且肿瘤未侵犯主要血管，可重新开始贝伐珠单抗治疗。

4.若发生肺栓塞，采用相应对症治疗并停用贝伐珠单抗。

▌ 胃肠道穿孔

虽然胃肠道穿孔的发生率较低，但由于其死亡率较高，因此在临床应用中应引起重视。临床上处理原则包括：

1.腹腔炎症、肿瘤坏死、憩室炎、化/放疗相关结肠炎、既往胃肠道梗阻/穿孔史、高龄患者（可能伴有合并疾病如憩室或腹部血管的动脉狭窄）的患者慎用贝伐珠单抗。

2.在整个治疗期间加强监测，如果患者出现腹痛等症状，在进行鉴别诊断时应考虑胃肠道穿孔的可能。

3.一旦出现胃肠道穿孔，立即给予相应治疗并永久停用贝伐珠单抗。

▌ 伤口愈合综合症

目前推荐对发生需要治疗的伤口愈合综合症患者暂停贝伐珠单抗；对择期手术的患者，手术前后各1个月内不推荐使用贝伐珠单抗；对急诊手术的患者则应进行风险受益的评估后决定。

▌ 充血性心力衰竭（CHF）

在SAiL研究中，有4.8%的患者发生CHF，在中国进行的贝伐珠单抗联合化疗治疗晚期NSCLC临床研究中，未见CHF的发生。有6个月内发生过心血管意外/心肌梗死病史，有不稳定型心绞痛、严重心功能不全（NYHA≥2级）、需要药物治疗的严重心律不齐的患者不宜使用贝伐珠单抗。在临床应用中应注意仔细询问病史，并密切监测心功能。

▌ 胃肠外瘘管形成

研究显示，发生胃肠外瘘管形成的患者的共同点是同时接受了化疗和放疗，且大多有食管炎病史。因此，在贝伐珠单抗治疗前，应注意询问病史，以及食管镜、胃镜、阴道镜、膀胱镜等检查史，治疗期间注意监测。发生内脏器官瘘管的患者应停用贝伐珠单抗。

▌ 可逆性后部脑病质综合症

这是贝伐珠单抗一种少见的副反应，在各项临床研究中的发生率<0.1%，可在开始治疗后16h至1年内发生，表现为头疼、抽搐、意识不清、视物模糊甚至视力丧失等视觉和神经精神症状。发生原因不明。发生RPLS的患者应停止使用贝伐珠单抗，之后一般可自行缓解，但也有一小部分患者的症状可持续。”

徐秋平主任谈道：“随着抗血管生成药物在临床中的应用越来越广泛，除了以上的不良反应管理以外，还有另外几点需要注意，首先，具有严重的心血管疾病，如冠心病、充血性心力衰竭病史的患者，需要谨慎使用贝伐珠单抗。

其次，在大手术后至少应间隔24-28天才能使用抗血管生成药物，或者等到手术伤口完全愈合。用药期间，如果患者出现伤口愈合困难等并发症，应该停用抗血管生成药物，知道伤口完全愈合，需要择期手术的患者也应停止使用抗血管生成药物4-6周。

第三，在使用贝伐珠单抗以前应与潜在生育女性讨论生育保护问题，且应避免在怀孕期间使用，育龄妇女在使用贝伐珠单抗治疗时也应该采取适当的避孕措施。

第四，建议女性在应用贝伐珠单抗治疗期间以及应用贝伐珠单抗后六个月内应停止母乳喂养。

在应用贝伐珠单抗前应该充分了解、仔细评估用药风险，规范用药，降低不良反应风险。必要时应该在专科医生的指导下，全面遵循事前预防、事中监控、事后响应的原则。”

参考文献：

[1]程刚, 张力. 贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌的相关不良反应及处理原则[J]. 中国肺癌杂志, 2010(6):5.

[2]贝伐珠单抗注射液(安维汀)说明书

材料由阿斯利康支持，仅供医疗卫生专业人士参考

审批编号：CN-89152 过期日期：2022-3-5

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