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必须弄明白:16个临床试验终点

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2022-05-20   来源 : 闲谈 Immunology

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前言:临床试验的终点,即需要客观考察药物的有效性,同时需要兼顾临床试验的成本和可操作性。本文梳理常用的临床试验终点及其适用场景,供参考。

1.    总生存期
(Overall survival,OS) 

总生存期(Overall survival,OS)指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。任何在评估时仍存活的患者将被审查。由于癌症治疗的目标通常是延长生存期,OS通常被称为肿瘤学临床试验的金标准终点 
三个优点
  • OS是一个以患者为中心的终点,易于测量。

  • 它是确定的,因为最后的时间点是死亡。

  • OS是客观的,研究者的偏见不太可能发生。 

四个缺点
  • 长期随访,需要更大的患者群体,和更多的经费支持。

  • 对进展缓慢且有长期生存预期的疾病应用有限。

  • OS会受到进一步治疗、连续使用其他药物、交叉治疗的影响,因此很难将临床终点归因于某一治疗方案。

  • OS可能受到非癌症死亡的影响。

 
2. 无进展生存期
(Progression freesurvival , PFS)
 
PFS从随机化开始至首次出现疾病进展或死亡的时间。
优点
  • PFS是一个流行的替代终点(surrogate endpoints),需要更少的患者来获得在试验早期可用的数据。

  • PFS可推进临床试验的早期完成,并降低相关成本。

  • PFS还提供了客观评估的好处,而不受后续治疗或交叉的影响。

  • PFS可评估多阶段治疗。当OS不能评估每一轮治疗的短期、增量变化时,PFS可以。

缺点
  • 使用PFS作为临床终点是有争议的,延长的PFS并不总是会导致延长的生存期

 
3.    进展时间
(Time to progression,TTP)
 
进展时间(TTP)定义为从随机分组到首次疾病进展的时间。
问题:
  • 由于PFS和TTP是相似的,证明疾病进展的证据显得尤为重要。

  • 使用TTP评估晚期非小细胞肺癌治疗方法,应避免作为主要终点。


TTP评估的价值可能受到每个患者所特有的疾病特征的不利影响,包括肿瘤间的变异和肿瘤的自然生长速率。研究人员提出了一个患者个性化的“TTP比率”,作为衡量靶向治疗有效性的额外参数,比较治疗时和治疗前后的肿瘤生长,作为对肿瘤自然生长速率内部控制。
 
4.    无病生存期
(Disease free survival,DFS)
 
无病生存期(DFS)的定义是从随机分组到出现疾病复发证据的时间。它与反应持续时间(DOR,)密切相关。

PFS被用作治疗更晚期转移性恶性肿瘤的临床终点,而DFS被用作最终手术放疗后辅助治疗的临床终点。

与PFS类似,DFS是一个替代终点,它需要少量的患者数量,并且比其他终点有更短的随访时间。因此,DFS通常被认为是OS延长期癌症的一个重要终点。

使用DFS作为临床终点,如何定义复发很关键。

在III期结肠癌的临床试验、肺癌和乳腺癌的辅助治疗中,DFS已被用作OS的强替代终点。
 
5.    无事件生存期
(Event-free survival,EFS)
 
无事件生存期(EFS)定义为从随机化入组到出现任何事件的时间,包括疾病进展、因任何原因停止治疗或死亡。

虽然EFS和DFS过去是可互换的,但患者在新辅助治疗中随机分组时,在技术上并非“无病”;EFS现在是新辅助治疗的临床终点,而DFS应用于辅助治疗

EFS是一个替代终点,可以用于代替主要终点,如OS,以减少样本量、成本和随访时间。

由于EFS是一个替代终点,因此需要对每种独特的肿瘤类型、治疗方法和疾病分期进行验证。
在AML病例中,使用EFS相对于OS的好处之一是,它不依赖于缓解失败或复发后给予的治疗,可以更加直接评估治疗的收益。
 
6.    治疗失败时间
(time to treatment failure,TTF)
 
在肿瘤学临床试验的背景下,治疗失败的时间(TTF)是从开始化疗/干预到早期停止治疗的时间。过早停止治疗的原因可能包括癌症进展,但也包括不良事件、患者选择或死亡。
与其他临床终点不同,TTF通常用于监管药物的批准,因为它不直接衡量治疗疗效。
 
当TTF作为主要终点时,策略性地选择次要终点来探索停止化疗患者,是因为疾病进展与还是其他原因。
 
当使用TTF作为临床终点时,考虑纳入试验的患者的年龄也很重要。老年患者在临床试验中经历较高的不良事件发生率;这种差异可能会影响由不良事件引起的TTF,在研究设计时应予以考虑。当TTF与OS一起使用时,它可能是一个有效的终点,这是治疗评估的“金标准”
 
7.    下一种治疗的时间
(Time to next treatment,TTNT)
 
下一种治疗的时间(TTNT)被定义为从开始治疗到开始下一线(next line)治疗的时间。

在低级别不治之症中,TTNT对于需要许多治疗干预来延长生存期的患者来说是一个有意义的终点。与大多数疾病相关终点不同,TTNT包括治疗耐受性和患者依从性的时间过程。

TTNT成为治疗效果持续时间的衡量指标,特别是在原发性皮肤T细胞淋巴瘤。
尽管TTNT很有用,但它是临床获益持续时间的替代标志物,在作为评估治疗疗效的独立标志物之前需要进行验证。
 
8.    临床效益持续时间
(Duration ofclinical benefit,DoCB)
 
临床效益持续时间(DoCB)定义为达到完全缓解、部分缓解或疾病稳定24周或更长时间的患者,从随机化分组到疾病进展或死亡的时间。它是用于临床试验的主要终点,其中疾病稳定,以延长生存期是主要目标。
 
9.    应答持续时间
(Duration ofresponse,DoR)
 
应答持续时间(DoR)定义为达到完全或部分缓解的患者从随机化分组到疾病进展或死亡的时间。它与DFS密切相关,并测量患者对无肿瘤生长或转移的治疗的应答时间。

DoR对评估有持久反应和延缓疾病进展的治疗方案是有用的,对于提供没有持久益处的暂时缓解的治疗是没有用的。
 
10.  客观应答率
(Objective response rate,ORR)
 
客观应答率(ORR)是一种衡量特定治疗影响实体肿瘤患者肿瘤负担的方法,定义为对治疗有部分或完全应答的患者比例。

WHO最早制定了癌症治疗临床试验中评估ORR的标准,通过不同的解剖成像检测肿瘤大小和肿瘤总负荷来评估。后来被实体肿瘤反应评价标准(RECIST)所取代,该标准自最初设计以来也进行了修改。在其最新版本中,RECIST根据大小选择靶病灶,并将其定义为所有受累器官的代表性病灶。每个器官最多2个病灶,总共5个被认为是基线靶病灶,而所有其他病灶都是非靶病灶。

RECIST也可用于评估PFS。多达5个靶病灶直径之和增加20%,被定义为疾病进展。使用RECIST使ORR成为多中心临床试验的标准临床终点。 


缺点
  • ORR不能采集疾病稳定的患者。

  • 不能区分完全缓解的患者和部分缓解的患者。

  • 不能完全消除通过CT或MRI测量肿瘤时引入的人为错误。

 
尽管肿瘤消退,但ORR仍然充分反映了PFS、DFS和OS等终点。ORR在评估新辅助治疗的试验中提供了最有用的工具特别是乳腺癌
 
11.  完全缓解
(Complete response,CR)
 
完全缓解(Complete response,CR)被定义为患者体内无法检测到肿瘤。影像学和组织病理学被用于测量CR,根据特定疾病或使用场景作为替代终点或主要终点。
 
12.  病理完全缓解
(Pathological complete response,pCR)
 
病理完全缓解(pCR)通常被用作乳腺癌的替代标志物,并被定义为在切除的乳房组织和区域淋巴进行评估后没有残留的浸润性癌
该临床终点通常用于FDA加速批准计划下乳腺癌患者的新辅助化疗试验。在乳腺癌新辅助化疗后的研究中,获得pCR的患者与OS和EFS改善相关。
 
13.  疾病控制率
(Disease control rate,DCR)
 
疾病控制率(DCR)是指通过治疗干预导致完全缓解、部分缓解或疾病稳定的晚期癌症患者的百分比。

DCR与ORR相关,在评估具有主要抑制肿瘤作用而非肿瘤杀伤作用的癌症治疗方面具有最大的效用。例如,在II期临床试验中,DCR已被发现可以预测广泛期小细胞肺癌的后续生存率。然而,在II期临床试验中使用DCR,对患者接受某种治疗获得的临床益处信息有限。此外,一些人认为DCR可能提供模糊的信息,并可能夸大疗法的抗癌作用
 
14.  临床收益率
(Clinical benefit rate,CBR)
 
临床收益率(CBR)定义为在治疗后获得完全缓解、部分缓解或至少6个月病情稳定的晚期癌症患者的百分比。

有人认为,CBR根本不应该使用,因为它不能衡量临床收益。它的使用也有支持,因为像DCR一样,CBR可以用于快速评估抗癌活性,并可以进一步捕获疾病的稳定性。
 
15.  健康相关生活质量
(Health-related quality of life,HRQoL)
 
健康相关生活质量(HRQoL) 是一个重要的指标,是对病人的生活质量和健康状况的评估。
生活质量通常被用作次要临床终点,以比较具有类似效果和毒性差异的治疗方法,但它也可以和OS作为共同主要终点

HRQoL通常通过美国CDC开发的一组四个核心问题进行评估,包括整体健康、身体健康、心理健康和日常生活。


16.里程碑生存率
(Milestone survival)
 
里程碑生存率定义为给定时间点的生存概率,它被归类为与OS相关的终点,但是,它被认为是一个定性的终点,描述了在特定时间点的横断面评估,而不考虑所有的OS数据。里程碑生存期仍然是晚期药物开发中OS的一个可能的替代终点,与用于评估癌症免疫学进展的其他终点类似,需要进一步验证。
 
主要参考文献 
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