《Sotorasib治疗KRAS G12C突变肺癌》

杂志及发表时间：

N Engl J Med，2021年6月^[1]

研究要点

Sotorasib是不可逆KRAS G12C抑制剂。Ⅰ期研究中Sotorasib在KRAS G12C突变进展期实体瘤显示出临床活性，

其中非小细胞肺癌（Non-Small-Cell Lung Cancer, NSCLC）亚组数据格外良好。Ⅱ期研究中，经治KRAS G12C

进展期NSCLC患者接受Sotorasib 960 mg Qd治疗，主要终点是客观反应率（Objective Response Rate, ORR）。

126例患者入组，81.0%接受过含铂化疗和PD-1/PD-L1抑制剂治疗。124例可评估患者中，Sotorasib的ORR

为37.1%。中位反应持续时间（Duration of Response, DoR）11.1个月。疾病控制率（Disease Control Rate

, DCR）80.6%。中位无进展生存期（Progression Free Survival, PFS）6.8个月，中位总生存（Overall Survival

, OS）12.5个月。

药物整体安全性良好，治疗相关不良事件（Treatment-Related Adverse Event, TRAE）发生率为69.8%，

其中3~4级TRAE发生率为20.6%。

结论

在Ⅱ期研究中，Sotorasib在经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中显示出持续的临床获益，

没有新的安全信号发生。

CodeBreaK100研究的Ⅰ期部分中，Sotorasib治疗KRAS G12C突变结直肠癌（Colorectal Cancer, CRC）

也显示出活性。在Ⅱ期部分中，接受过氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的KRAS G12C晚期CRC患者入组

，接受Sotorasib 960 mg Qd治疗，主要终点是客观反应率ORR。

3级TRAE发生率为10%。其中最常见的是腹泻；4级TRAE发生率2%，为肌酸磷酸激酶升高。没有致死性事件

发生。严重TRAE发生率为3%。

Sotorasib治疗KRAS G12C突变CRC患者的ORR未达到标准，但是在经过多线治疗的患者中显示出中等

活性和可控的安全性。Sotorasib联合抗EGFR抗体等其他治疗的研究正在进行，可能有望克服潜在耐药。

Adagrasib（MRTX849）是一种口服高选择性小分子KRAS G12C共价抑制剂。Ⅰ/ⅠB期研究在

KRAS G12C突变NSCLC、CRC和其他实体瘤中进行。研究采用加速滴定设计，包括150 mg Qd，

300 mg Qd，600 mg Qd，1200 mg Qd，600 mg Bid等剂量。评估药物安全性，药代动力学

（Pharmacokinetics, PK）和临床活性。

25例患者入组。推荐2期剂量（Recommended Phase Ⅱ Dose, RP2D）是600 mg Bid。中位随访

19.6个月，可评估NSCLC患者中8/15（53.3%）确认部分缓解（Partial Remission, PR），中位DoR 

16.4个月，中位PFS 11.1个月。1/2例CRC患者PR，DoR 4.2个月。

RP2D下的最常见TRAE是恶心（80.0%），腹泻（70.0%），呕吐（50.0%）和乏力（45.0%）。最常

见3~4级TRAE是乏力（15.0%）。

《Adagrasib治疗KRAS G12C突变NSCLC》

杂志及发表时间：

N Engl J Med，2022年6月[4]

研究要点

KRYSTAL-1研究的Ⅱ期部分中，经过含铂方案和抗PD-1/PD-L1抑制剂治疗的KRAS G12C突变

NSCLC患者接受Adagrasib 600 mg Bid治疗。主要终点是ORR。116例患者接受治疗，112例基线

具有可测量疾病的患者中，ORR为42.9%，中位DoR 8.5个月，中位PFS 6.5个月，中位OS 12.6个月。

Adagrasib显示出良好的颅内活性。33例接受过治疗具有稳定中枢转移的患者中，颅内确认ORR为33.3%。

TRAE发生率为97.4%，3级以上TRAE发生率44.8%，因TRAE停药的患者比例为6.9%。

结论

经治KRAS G12C突变晚期NSCLC患者中，Adagrasib显示出临床疗效，没有新的安全信号发生。

《KRAS G12C抑制剂的获得性耐药》

杂志及发表时间：

N Engl J Med，2021年6月[5]

研究要点

研究对接受Adagrasib治疗的KRAS G12C突变肿瘤患者的治疗前和耐药后标本进行基因组和组织学

分析，并通过细胞实验探索突变对KRAS G12C抑制剂耐药的作用。

研究共包括38例患者，其中27例NSCLC患者，10例CRC患者，1例阑尾癌患者。45%的患者中发现

了可能的耐药机制，其中18%的患者具有多重耐药机制。

获得性KRAS异常包括G12D/R/V/W，G13D，Q61H，R68S，H95D/Q/R，Y96C和高水平KRAS

 G12C等位基因高水平扩增。获得性旁路耐药机制包括MET扩增；NRAS，BRAF，MAP2K1和RET

活化突变；ALK，RET，BRAF，RAF1和FGFR3基因融合；NF1和PTEN功能丢失性突变。9例具有

配对组织标本的NSCLC患者中，2例发现组织学转化成为鳞状细胞癌，而未发现其他耐药机制。

使用体外深度突变筛查，发现KRAS突变可介导KRAS G12C抑制剂耐药。

结论

不同基因和组织学机制可介导KRAS G12C抑制剂耐药，需要新型治疗方法延迟和克服耐药。

KRAS G12C特异性抑制剂的问世有望改变KRAS G12C突变肿瘤的治疗格局。Sotorasib和Adagrasib

治疗KRAS G12C突变NSCLC患者显示出类似的疗效，ORR 40%左右，中位PFS 6~7个月，OS 12~13

个月。尽管相较于针对其他靶点的靶向治疗疗效还不尽如人意，但已经在这个最难靶点上取得了可观进步。

但是药物在KRAS G12C突变CRC中疗效不佳。目前初步数据显示KRAS抑制剂联合EGFR抗体是有效的治疗策略，

期待更大规模数据的公布。

对于药物耐药机制的探索有助于进一步增强疗效。目前研究显示KRAS通路突变和旁路活化均可介导耐药，

而今年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上公布一项Sotorasib

耐药机制研究显示受体酪氨酸激酶（Receptor Tyrosine Kinase, RTK）活化是最为常见的耐药机制[6]。

随着对耐药机制的明了，相信KRAS G12C抑制剂疗效提高指日可待。