1. Gut microbiota drives age-related oxidative stress and mitochondrial damage in microglia via the metabolite N6-carboxymethyllysine

分子机制：小胶质细胞功能在衰老过程中下降。小胶质细胞与肠道微生物群的相互作用在发育和成年期间得到了很好的表征，但在衰老过程中却没有。该研究比较了在无菌和无特定病原体条件下饲养的年轻成年小鼠和老年小鼠的小胶质细胞转录组，发现微生物群影响了与衰老相关的小胶质细胞基因表达的变化。肠道微生物群的缺失减少了老年小鼠大脑小胶质细胞的氧化应激并改善了线粒体功能障碍。血清和脑组织的无偏代谢组学分析揭示了老化大脑的小胶质细胞中 N6-羧甲基赖氨酸 (CML) 的积累。CML 介导了活性氧的爆发，并阻碍了小胶质细胞中的线粒体活性和 ATP 储库。此外，人类血清和大脑中 CML 水平年龄依赖性升高，而老年小鼠肠道通透性的微生物群依赖性增加介导了 CML 水平的升高。这些研究结果增加了对肠道微生物群如何调节老年小鼠小胶质细胞特定特征的见解，揭示了CML在老年小鼠小胶质细胞中的氧化应激和线粒体功能障碍中的关键作用。

原文链接：

https://www-nature-com.proxy.library.carleton.ca/articles/s41593-022-01027-3

分子机制：左心发育不全综合征 (HLHS) 是一种严重的先天性心脏病，在生命的第一年有 30% 的人死于心力衰竭 (HF)。来自 HLHS 患者的诱导多能干细胞衍生的心肌细胞 (iPSC-CM) 表明，早期 HF 与细胞凋亡增加、线粒体呼吸缺陷和线粒体通透性转换孔 (mPTP) 异常开放和抗氧化反应失败引起的氧化还原应激有关。相比之下，来自没有早期 HF 的患者的 iPSC-CM 表现出正常的呼吸和升高的抗氧化反应。单细胞转录组学证实，早期 HF 与伴随内质网 (ER) 应激的线粒体功能障碍有关。这些研究结果表明，失代偿的氧化应激是 HLHS 早期 HF 的基础。此外，线粒体呼吸缺陷、氧化应激和细胞凋亡能够通过用西地那非抑制 mPTP 开放或用 TUDCA 抑制 ER 应激来挽救。这些研究结果表明了患者 iPSC-CM 在模拟临床心力衰竭和治疗药物开发方面的潜在用途，揭示了HF与线粒体缺陷、氧化还原应激和细胞凋亡的相关性。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1934590922001011?via%3Dihub

3. Alzheimer's-like signaling in brains of COVID-19 patients

分子机制： SARS-CoV-2 感染与大脑中的肾上腺素能和氧化应激以及 TGF-β 信号通路的激活有关。SARS-CoV-2 感染通过ACE2 受体靶向细胞，诱导炎症小体应激反应/应激信号通路的激活。这导致TGF-β信号传导增加，从而激活 SMAD3 (pSMAD) 并增加NOX2表达和与 RyR2 相关的 NOX2 量。RyR2 处 NOX2 活性增加会氧化通道，导致通道大分子复合物的 calstabin2 耗尽，关闭状态不稳定，以及会导致心功能不全、心律失常、肺功能不全以及与神经退行性变相关的认知和行为异常的 ER/SR 钙泄漏。COVID-19 中钙结合蛋白的减少可能会使大脑更容易受到 tau 病理的影响。Rycal 药物能够通过恢复 calstabin2 结合和稳定通道关闭状态来修复 RyR2 通道泄漏。修复泄漏的 RyR2 可能会改善 COVID-19 的心脏、肺和认知功能。这些研究结果表明，泄漏的 RyR2 可能在 COVID-19 的长期后遗症中发挥作用，包括与 SARS-CoV-2 感染相关的“脑雾”，其可能是改善与长期 COVID 相关的一些持续性认知缺陷的治疗靶点。

原文链接：

https://alz-journals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/alz.12558

4. An unexpected role for BAG3 in regulating PARP1 ubiquitination in oxidative stress-related endothelial damage

分子机制：氧化应激相关的内皮损伤是心血管疾病的起始因素，蛋白质翻译后修饰在这一过程中起着关键作用。Bcl-2 相关的 athanogene 3 (BAG3) 是 BAG 家族的分子伴侣调节剂，它与各种蛋白质相互作用并通过激活多种途径影响细胞存活。该研究在氧化应激相关的内皮损伤中鉴定了 BAG3 的关键分子相互作用和蛋白质修饰。小鼠模型中的内皮特异性 BAG3 敲除显著增强了氧化应激相关的内皮损伤和血管重塑，而小鼠中 BAG3 的过表达显著缓解了这一过程。机制上，引起氧化应激的PARP1 被确定为 BAG3 的新型生理底物，BAG3 与 PARP1 的 BRCT 结构域结合，通过增强 E3 泛素连接酶 WWP2 来促进其泛素化（K249 残基），从而导致蛋白酶体诱导的 PARP1 降解。此外，BAG3 是生理条件下乙酰转移酶CBP 和去乙酰化酶SIRT2 的新底物。CBP/SIRT2 与 BAG3 相互作用并乙酰化/去乙酰化 BAG3 的 K431 残基。最后，去乙酰化的 BAG3 促进了 PARP1 的泛素化。这些研究结果揭示了一种新的调节系统，BAG3 的去乙酰化依赖性调节通过增强 WWP2 促进 PARP1 泛素化和降解，这是降低内皮细胞氧化应激脆弱性的一种可能机制。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722000106?via%3Dihub

5. REV-ERBα regulates age-related and oxidative stress-induced degeneration in retinal pigment epithelium via NRF2

分子机制：视网膜色素上皮 (RPE) 功能障碍和萎缩发生在干性年龄相关性黄斑变性 (AMD) 中，通常导致光感受器变性和视力丧失。衰老过程中累积的氧化应激会导致 RPE 功能障碍和退化。该研究表明核受体 REV-ERBα 是一种氧化还原敏感转录因子，可保护 RPE 免受与年龄相关的变性和氧化应激诱导的损伤。REV-ERBα 的缺失导致老年龄小鼠中积累的氧化应激、RPE 功能障碍和退化，以及 AMD 样眼部病变。REV-ERBα 的缺失会加剧化学诱导的 RPE 损伤，而 REV-ERBα 的活化可保护 RPE 在体内和体外免受氧化损伤。REV-ERBα 直接调节NRF2 及其下游抗氧化酶SOD1 和过氧化氢酶的转录以对抗氧化损伤。此外，RPE 特异性敲除 REV-ERBα 的老年小鼠也表现出累积的氧化应激和眼底和 RPE 病变。总之，这些研究结果表明，REV-ERBα 是 RPE 对抗年龄依赖性氧化应激的新型内在保护剂，也是开发治疗年龄相关性视网膜变性的潜在疗法的新分子靶点。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231722000337?via%3Dihub