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阿可拉定与HAIC+靶免多模式序贯助力患者重获肿瘤控制

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2023-06-06   来源 : VIP说

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曹明溶 教授

主任医师,博士生导师

暨南大学附属第一医院肝胆外科主任


广东省抗癌协会常务理事

广东省健康管理协会微创专业委员会副主任委员

广东省医疗行业协会门静脉高压管理分会副主任委员

国际肝胆胰协会中国分会腹腔镜肝切除发展与推广专家委员会委员

国际肝胆胰协会中国分会胆道肿瘤专业委员会委员

广东省医学会肝癌分会常务委员

中国抗癌协会广东肝癌专业会常委

中国抗癌协会广东胆道肿瘤专业委员会常委

广东省肝脏病学会常委

广东省抗癌协会热疗专业委员会常务委员

亚洲冷冻治疗学会委员会常委

广东省创伤学会胸腹学组常委

广东省医师协会学会肝胆胰外科医师工作委员会常委

广东省医疗行业协会肝胆胰外科学管理分会常委

广东省医学会肝胆胰外科学分会委员

《岭南现代临床外科》杂志编委

《消化外科》杂志编委。

2001年广东省卫生系统行业作风建设先进典型

2015年第一届羊城好医生

2018年岭南名医录肝胆外科专家


前 言

中国工程院院士、国家恶性肿瘤临床医学研究中心主任、天津市肿瘤研究所所长郝希山曾在采访中说过:“世界上每4个肿瘤新发患者中,就有一个是中国人。其中,每3个死亡病例中,就有一例来自我国。”随着人均寿命的延长,以及环境、生活压力等影响,恶性肿瘤发生率越来越高,已经成为威胁人类生命的“第一大杀手,严重影响家庭幸福和社会和谐。


长久以来,如何进一步提高肿瘤治疗的疗效,一直是无数科研人员及医务工作者毕生努力的方向。近年来靶向治疗和免疫治疗逐渐成为重要的肿瘤治疗手段,在某些肿瘤中极大地改善了患者的生存期。但药物的长期应用,产生的不良反应导致停药或产生耐药等情况,使得治疗仍然存在一定的其局限性。


阿可拉定(淫羊藿素软胶囊)是从中药淫羊藿中提取的小分子黄酮类药物,属于1.2创新药,于2022年1月获批晚期肝癌一线适应症。基础研究显示,其能改善肿瘤炎性环境,具有潜在的与PD-1类药物联用增效、延缓靶向药物耐药等作用。此外,不同于靶免等药物,阿可拉定对肝肾功能影响较轻微,对于晚期肝癌,肝功能储备不佳患者,同样适用,因此成为肝功能不佳患者的新选择。

左:阿可拉定抑制IL-6/STAT3信号通路,抑制增殖和促生存基因激活,延缓TKIs耐药
右:在Hepa小鼠中,阿可拉定与抗PD-1抑制剂联合应用可显著减小肿瘤体积


病例介绍


01基本信息


黄XX,男,49岁,因“确诊肝癌2月”于2022年9月就诊我院门诊。



现病史:7月患者因“腹泻”就诊于外院,CT检查考虑肝右叶巨块型肝癌并肝内多发转移,上腔静脉、门静脉分支多发癌栓;右肺转移结节;行穿刺活检提示中分化肝细胞癌。后续予2次肝动脉置管灌注化疗2次(化疗药物不详),近2周恶心、食欲不振、体重下降约10余斤,停止靶免(卡瑞利珠单抗联合多纳非尼)治疗已1周。



既往史:否认肝炎、高血压、糖尿病等病史,无手术外伤、输血史


个人史、婚育史、家族史及体格检查无特殊


02辅助检查


实验室检查:

血常规:  WBC 7.14×109/L、PLT 137×109/L、RBC 4.17×1012/L、HGB 127 g/L

血生化:ALT/AST 104/198 U/L 、ALB 30.4 g/L 、TBIL 14.5 umol/L

肿瘤标志物:AFP 45088 ng/mL  

乙肝检测:HBsAg+ HBsAb- HBeAg- HBeAb+ HBcAb+、乙肝病毒DNA -

影像学检查:

外院影像图片未摄。


03初步诊断


肝细胞癌 BCLC  C期;CNLC IIIb期

Child-Pugh A级 (6分) ECOG-PS 0分



04治疗经过


因患者肝功能不佳,停用靶免治疗。


2022.09.15-11.03口服“阿可拉定”单药治疗。期间复查指标监测显示AFP明显下降。



2022.11.15

住院复查:转氨酶明显好转

血常规:WBC 7.14×109/L、PLT 137×109/L、RBC 4.17×1012/L 、HGB 127 g/L

血生化:ALT/AST 23/52 U/L 、ALB 29.4 g/L、TBIL 13.5 umol/L

上腹部CT:肝右叶巨块型肝癌并肝内多发转移16.2×10.1×18 cm、下腔静脉、肝中静脉、门静脉分支、充盈缺损,考虑癌栓形成;胆囊结石并慢性胆囊炎


彩超:肝大,肝内多发占位,考虑Ca;门脉主干及右支Ca栓形成;胆囊结石、胆汁淤积,脾胰未见异常
胸部CT:右下肺中叶结节,结合病史,考虑转移可能性大;右肺下叶基底段盘状肺不张
胃肠镜:慢性浅表性胃炎
入院诊断:(同前)
肝细胞癌BCLC  C期;CNLC IIIb期

Child-Pugh A级 (6分) ECOG-PS 0分


治疗方案调整:患者肝功能明显好转,考虑其病情为巨块型肝癌、伴有癌栓,参考相关研究数据,患者治疗方案自11.18起调整为靶免联合HAIC+阿可拉定。


2022-12-13:联合治疗后复查肿瘤缩小,患者对治疗耐受尚可,不良反应可控,目前持续随访中。


肿瘤最大径18 cm减少到15 cm,且中间可见无强化坏死区

05案例讨论


约70%的HCC患者在初诊时即为晚期,已失去手术根治机会,其中约13%-32%的会合并门静脉癌栓,这类患者通常预后较差,在仅给予支持治疗的情况下中位生存期仅2.7-4.0个月。针对大肝癌尤其是直径>7厘米的肝癌,TACE化疗药物剂量难以满足治疗的效果,而增加栓塞颗粒会带来肝功能储备恶化、栓塞后综合征等不良反应的风险。HAIC是直接插管到肿瘤的供血血管,通过持续向肿瘤提供高浓度化疗药物来杀灭肿瘤,能更好的的降低肿瘤负荷,更适合大肝癌患者局部治疗。


本例患者在经过2次HAIC联合靶免治疗后,转氨酶明显升高,且体重下降10余斤,无法耐受较强的药物治疗,停药后面临肿瘤进展不可控、生存质量不佳等问题。


因此,亟需一种更加低毒的抗肿瘤药物序贯。阿可拉定在2022CSCO指南中,不仅获Child评分较好患者治疗的专家推荐,由于其较好的安全性,更获得肝功能较差患者的I级专家推荐。


阿可拉定通过降低AFP水平抑制HCC生长


患者在阿可拉定单药治疗近3月期间,AFP从45088下降至4724ng/ml,肿瘤负荷明显下降,在停用靶免等药物期间,肝脏和机体得到了一个较好的缓冲,肝功能也逐渐恢复,此时有机会重新恢复靶免治疗。2018年中山大学附属肿瘤医院石明教授开展了一项目基于奥沙利铂的HAIC联合索拉非尼治疗肝细胞癌的临床研究,该项研究结果证实以奥沙利铂为基础的肝动脉灌注化疗联合索拉非尼显著提高肝癌合并门静脉主干癌栓患者的生存,12个月的生存率高达52.7%;同时2019ASCO也报道了PD-1联合FOLFOX方案能有效提高ORR。


因此,本例患者采用了FOLFOX-HAIC+多纳非尼+卡瑞利珠,同时继续保持阿可拉定治疗的综合序贯方案,并取得了初步的抗肿瘤疗效。


结  语

局部联合系统全身治疗是中晚期肝癌治疗的大趋势,在我国90%以上的HCC患者合并慢性肝病,使其不能无限制使用药物叠加的治疗方案,病人的耐受性较差。阿可拉定的获批,为该类患者带来了新的选择,或将成为靶免联合或序贯治疗的绝佳伴侣。


参考文献

1.2022CSCO原发性肝癌诊疗指南.
2.Tao H, et al. Front Immunol. 2021 Feb 26;12:609295.
3.Dai Z, et al. Cancer Lett. 2022 Jan 1;524:161-171.
4.Llovet JM, et al. Nat Rev Clin Oncol. 2015 Jul;12(7):408-24..
5.He, M. et al. Sorafenib Plus Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin vs Sorafenib Alone for Hepatocellular Carcinoma With Portal Vein Invasion. Jama Oncol 5, 953–960 (2019).

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