复发或难治性原发纵隔大B细胞淋巴瘤（rrPMBCL）患者预后较差，临床上亟需有效的治疗方法。PMBCL中9p24.1染色体异常导致肿瘤细胞程序性细胞死亡1（PD-1）配体PD-L1和PD-L2表达，促进免疫逃避。 

KEYNOTE-013研究是一项国际性、IB期、开放标签、多队列研究，旨在探讨帕博利珠单抗在血液系统恶性肿瘤患者中的疗效。KEYNOTE-170研究是一项国际性、II期、开放标签、多中心、多队列研究，旨在评估帕博利珠单抗在rrPMBCL或Richter综合征患者中的疗效和安全性。在KEYNOTE-013和KEYNOTE-170研究中，rrPMBCL成年患者接受了帕博利珠单抗治疗长达2年，直到疾病进展或出现不可接受的毒性。KEYNOTE-013研究的主要终点是安全性和客观反应率，KEYNOTE-170研究为客观反应率。次要终点包括反应持续时间、无进展生存、总生存和安全性。探索性终点包括生物标志物与帕博利珠单抗治疗活性之间的关联。

 图1 研究设计

KEYNOTE-013研究中的21例患者客观反应率为48％（7例完全缓解；33％），KEYNOTE-170研究中的53例患者为45％（7例完全缓解；13％）。KEYNOTE-013的中位反应时间为2.7个月（1.4～3.4个月），KEYNOTE-170为2.9个月（2.4～8.5个月）。KEYNOTE-013研究和KEYNOTE-170研究的中位无进展生存期分别为10.4个月（95％CI，3.4个月至未达）和5.5个月（95％CI，2.8至12.1个月），12个月无进展生存率分别为47％和38％（图3A）。在KEYNOTE-013研究29.1个月和KEYNOTE-170研究12.5个月的中位随访之后，这两项研究均未达到中位反应持续时间。获得完全缓解的患者未经历疾病进展，包括2例自中断治疗后完全缓解超过1年的患者。在KEYNOTE-013研究中，中位总生存为31.4个月，KEYNOTE-170研究未达到中位生存（95％CI，7.3个月至未达到）。数据截止时，KEYNOTE-013中的11例患者（53％）和KEYNOTE-170中的24例患者（45％）死亡。

图2  帕博利珠单抗在rrPMBCL患者中的抗肿瘤活性

图3 rrPMBCL患者经帕博利珠单抗治疗后的生存情况 ：A无进展生存，B总生存 

KEYNOTE-013研究和KEYNOTE-170研究分别有15例患者（71％）和30例患者（57％）发生了任意级别治疗相关不良事件，分别有5例患者（24％）和12例患者（23％）发生了3级或4级治疗相关不良事件。最常见的不良事件为中性粒细胞减少症。研究中未发生治疗相关性死亡。

在42例可评估的患者中，9p24基因异常的程度与PD-L1表达有关，PD-L1表达本身与无进展生存显着相关。 

研究数据表明帕博利珠单抗在rrPMBCL患者中具有较高的反应率、持久的活性以及可控的安全性，证明了博利珠单抗对于自体干细胞移植后复发或不适合自体干细胞移植的rrPMBCL患者是一种安全有效的选择。另外，研究也证实了PMBCL具有频繁的9p24.1异常，PD-L1表达与9p24异常的程度密切相关。KEYNOTE-170还支持在PMBCL中开展专门研究的可行性，这一点很重要，因为该病具有独特的生物学特性。未来将进一步探索PD-1抑制剂与其他药物或化疗联合在rrPMBCL中的治疗活性。