SWOG S0816研究纳入的是初诊aHL，患者先接受2周期ABVD（多柔比星+博来霉素+长春花碱+达卡巴嗪）治疗，PET2 CR者（Deauville≤3）继续4周期ABVD治疗，未CR者（Deauville＞3）转换为eBEACOPP（博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+强的松）治疗6周期。初次分析，2年PFS率79%，达到主要研究终点。此次报告的是5年随访结果。

共有336例患者符合分析要求（331例由中心审查了PET2），PET2阴性者82%，阳性者18%。所有患者预估5年PFS率74%（95%CI：69%～79%）（图1），PET2阴性和阳性患者的5年PFS率分别为76%（95%CI：70%～81%）和66%（95%CI：52%～76%）（图2）；所有患者预估5年总生存（OS）率94%（95%CI：91%～96%）（图1），PET2阴性和阳性患者的5年OS率分别为96%（95%CI：93%～98%）和86%（95%CI：74%～93%）（图2）；7例（14%）eBEACOPP和6例（2%）ABVD治疗患者报告第二肿瘤（P=0.001）；24% PET2阴性患者复发。 

图1 SWOG S0816研究中336例患者的无进展生存 （A） 和总生存 （B）

图2 SWOG S0816研究中331例PET2阳性（A和C）和阴性（B和D）患者的无进展生存和总生存

S0816研究中根据PET2结果调整进一步治疗，虽然使5年OS率高达94%，但所有患者的5年PFS率降至74%，近1/4 PET2阴性患者疾病进展，这些结果充分表明，PET2阴性并不能完全有效识别无进展患者，PET2的阴性预测价值低，ABVD诱导治疗具有局限性，长期随访对发现迟发性复发很重要。

临床基线特征如国际预后评分、年龄和性别，不能预测哪些PET2阴性患者发生复发，唯一与PET2阴性复发风险增加相关的特征是非白人种族，但不能除外是由人数过少造成的假阳性，虽然有研究显示，少数族裔的更差结果可能与医疗保健、生活方式和潜在生物因素有关。诊断时即预测复发非常困难，有尝试采用新的分子标记物进行预测，如26基因表达模型、ctDNA、HL浸润巨噬细胞定量或血清可溶性趋化因子/细胞因子，但均未被证实。

S0816研究中，根据Deauville标准确定的PET2阴性患者中，24%出现进展，因此其他代谢显像和分析是否具有更好的预测作用有待评估，如计算代谢肿瘤容积（MTV）和总病变糖酵解（TLG）指数。有研究显示，基线MTV和TLG是HL的独立预后因素，上述结果正在进一步验证。

由于部分PET2阴性者仍有复发，因此需要更好的诱导方案以提高疗效，有人提倡eBEACOPP作为一线治疗。纳入1964例aHL的HD18研究显示，2周期eBEACOPP后PET阴性者（n=940，48%）预估5年PFS率91%，高于S0816的76%，所有患者预估5年OS率95%，与S0816相似。HD18研究最重要的发现是，PET2阴性患者随机接受2周期eBEACOPP（n=501）与4-6周期eBEACOPP患者的5年PFS率相似，分别为92%和91%，前者的感染和器官毒性更轻。存在的问题是HD18研究中只有48%患者PET2阴性，而S0816研究中有82%，这一差异可能与阴性PET2定义不同有关，HD18研究中Deauville1-2为PET2阴性，S0816研究中Deauville1-3为PET2阴性。除HD18研究外，还有研究表明，一线eBEACOPP治疗aHL的PFS较ABVD有改善。但因毒性问题，所有aHL均采用eBEACOPP治疗仍未广泛接受。

增加疗效的另一策略是采用新的、较少毒性的靶向联合治疗。ECHELON-1研究中，初诊aHL接受ABVD或AVD+brentuximab vedotin（AAVD）治疗，AAVD组患者的2年进展、死亡、未CR和后续抗肿瘤治疗的风险较低，最近更新显示，AAVD组患者3年持续受益，更长时间随访将明确AAVD可否预防迟发进展。

另一可能有效的一线方案是AVD+纳武利尤单抗（ANVD），随访时间尚短，但2期Checkmate205研究的早期结果表明，51例初诊aHL（队列D），ANVD治疗耐受性尚可，总治疗反应率84%，9个月PFS率94%，因此S1826研究将进一步比较AAVD与ANVD。需注意这些靶向联合治疗并不依赖PET反应，因此S1826不会根据PET2反应调整治疗。此外AAVD和ANVD可安全用于老年患者，因此S1826研究会纳入＞60岁患者。

S0816研究根据PET2结果调整治疗方案，使得PET2阳性患者结果显著改善，2年PFS率由历史对照的12%～30%增至64%，随访近6年PFS率仍为65%，但患者第二肿瘤发生率明显增高（14%），目前尚无明确的病理生物学机制解释原因。S0816研究报告的第二肿瘤发生率高于同类研究，可能与患者数量较少和随访时间较长有关。RATHL研究中，初诊aHL接受2周期ABVD，如PET2阳性（Deauville＞3），治疗转换为6周期BEACOPP-14或4周期eBEACOPP， BEACOPP治疗的172例患者随访3.4年，发现3例（2%）第二肿瘤。GITIL0607研究中，初诊aHL接受2周期ABVD，如PET2阳性（Deauville＞3），治疗转换为4周期eBEACOPP接续4周期标准BEACOPP±利妥昔单抗，随访3.6年未报告第二肿瘤。S0816研究报告的第二肿瘤发生率也高于其他前瞻性研究中eBEACOPP作为一线治疗的第二肿瘤发生率，如GHSGHD9、HD15和HD18研究，因化疗方案、放疗和随访时间的不同，无法直接比较这些结果，但无论如何都要高度重视长期随访，对第二肿瘤进行仔细筛查。

总之，S0816研究中所有患者的5年OS率很高（94%）；但PET2阴性患者近1/4复发，证明根据PET2结果调整治疗和ABVD作为标准一线治疗具有局限性；PET2阳性接受eBACOPP治疗患者的PFS优于历史对照，但第二肿瘤发生率增高，因此必需重视长期随访；需要更好的预测标记物以及高效低毒的治疗方案。