医微客 - 论“摩天大楼”的倒掉 | SKYCRAPER-01“数据泄露”对免疫治疗OS获益的启示

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论“摩天大楼”的倒掉 | SKYCRAPER-01“数据泄露”对免疫治疗OS获益的启示

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2023-09-11 来源 : VIP说

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前段时间闹得沸沸扬扬的罗氏SKYSCRAPER-01研究“数据泄露”一事想必大家都知道了，由于内部人员的错误操作，“不小心”将TIGIT单抗Tiragolumab正在进行的III期SKYSCRAPER-01研究的中期数据挂到了罗氏官网上。

这次的不小心，让大家看到了SKYSCRAPER-01研究第二次中期分析的OS结果，Tiragolumab联合阿替利珠单抗组的mOS 估计为 22.9 个月，阿替利珠单抗单药治疗组的mOS 估计为 16.7 个月，风险比为 0.81，OS置信区间上限为1.03已过1，p值为 0.081，未超过统计显著性的典型阈值 0.05。从无意间披露的数据来看，TIGIT联合阿替利珠单抗目前尚未能显著延长PD-L1高表达NSCLC患者的生存。（找回这张删除的图费了很大功夫）

而在一年前的5月10日，罗氏公布了SKYSCRAPER-01研究第一次中期分析结果，Tiragolumab联合阿替利珠单抗错失了该研究第一个共同主要研究终点PFS，相较阿替利珠单抗单药治疗PD-L1高表达NSCLC未能延长PFS。仅仅一个月后的2022ASCO大会上，Tiragolumab联合阿替利珠单抗一线治疗广泛期SCLC的III期研究SKYSCRAPER-02结果公布，联合治疗无论在PFS还是OS上，与阿替利珠单抗联合化疗相比，均未能取得显著的改善。这给当下如火如荼开展中的TIGIT靶点开发，无疑当头泼上了一盆冷水。

SKYSCRAPER-02研究PFS和OS

如何看待这次SKYSCRAPER-01研究不小心公布的OS结果呢？

我们都知道，IMpower-110研究显示，阿替利珠单抗单药一线治疗PD-L1≥50% NSCLC的mOS就已经达到了20.2个月（对照组14.7个月），回头看SKYSCRAPER-01这次公布的mOS为22.9个月[1]，也就是说阿替利珠单抗联合TIGIT抗体相比阿替利珠单抗单药治疗仅延长了2个月左右的OS（虽然非头对头研究不能直接比，但有一定启示）。KEYNONTE-024研究中，帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1≥50% NSCLC的mOS也达到了26.3个月[6]。想来TIGIT单抗若上市价格不会低，那么加入TIGIT联合治疗mOS 22.9个月，对于PD-L1高表达NSCLC患者的价值究竟有多大呢？

不是所有的PD-1都能延长OS

同样地，在免疫联合化疗的研究中，也不是所有PD-1都能显著延长OS。

RATIONALE-304结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌mOS 为21.6个月（对照组20.1个月），相较对照组仅延长1.5个月，且HR为0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信区间上限已超过1^[^2]。RATIONALE-307更新结果显示，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR 0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信区间上限已超过1^[3]。

据悉，替雷利珠单抗联合TIGIT单抗的研究也在开展中，若仍然没有显著延长OS，无疑又是一盆凉水。

唯一OS双阳性的国产PD-1

目前NSCLC唯一OS双阳性（非鳞和鳞状NSCLC均显著延长mOS），且OS均超过27个月的就只有卡瑞利珠单抗了。CameL研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌的mOS达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。更为重要的，卡瑞利珠单抗联合化疗组4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗的给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现^[^4]。

CameL-sq研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57, 0.44-0.74, P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存^[^5]。