子宫内膜癌是常见妇科癌症，其发病率逐年上升。尽管最近子宫内膜癌生物学研究取得重大进展，但治疗的许多方面仍然存在争议，包括手术淋巴结评估的作用以及辅助放疗或化疗患者的选择等。对于患有微卫星不稳定、转移性疾病的患者，anti-PD-1免疫疗法(K药)已获FDA批准，许多试验正以此早期成功为基础探索中。

关键词：子宫内膜癌，微卫星不稳定，医疗资源不平等，子宫体癌

SEER数据统计2018年美国子宫内膜癌新发患者63,230例，死亡患者数11,350例，位居美国第四大常见女性肿瘤，第五大致死肿瘤。然而五年生存率2015年与1985相比改善忽略不计( 83.18% vs. 81.81%)。

子宫内膜癌的辅助治疗非常复杂，有很多的争议，转移性疾病的治疗选择相对较少。由于患者年龄较大，肥胖等因素，试验受到共患病和药物不良反应的挑战。子宫内膜癌生物学研究已经取得了很大进展，现代临床试验的目标是生物学亚型，而不是将所有不同的组织学类型作为一种疾病来治疗，这可能在不久的将来改善治疗。例如，对免疫治疗特别敏感的亚群如微卫星不稳定肿瘤的识别应该能显著改善这一群体的预后。

遗传易感性

约3%的子宫内膜癌发生在常染色体显性遗传易患癌症的妇女身上，称为林奇综合征。这通常由一种错配修复蛋白(MMR: MLH1, MSH2, MSH6, PMS2)胚系突变引起。林奇综合征患者一生罹患多种癌症的风险增加，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌和胃癌。并不常见的是他们也可能患有小肠癌、泌尿生殖道转移性细胞癌、胰腺癌、皮脂腺腺瘤和多形胶质母细胞瘤。结肠癌和子宫内膜癌是最常见的恶性肿瘤，发病率大致相同(40%-60%)。2014年，妇科肿瘤学会发布了一份临床实践报告，建议对所有新诊断为子宫内膜癌的妇女进行林奇综合征的系统筛查。如果通过免疫组织化学分析(IHC)来检测MMR蛋白的表达缺失，而不仅是基于聚合酶链反应(PCR)的微卫星不稳定性(MSI)分析，必须认识到有一部分子宫内膜癌是由于散发性启动子甲基化导致MLH1表达缺失，MLH1甲基化分析应适用于所有MLH1表达缺失的肿瘤，以确定缺失是否是胚系突变的结果。

预测因素

尽管子宫内膜癌发病率在不断上升，但大多数确诊的早期患者术后预后良好。很难可靠地确定复发风险最高的早期患者，并应用于有效的个体化辅助治疗选择，同时避免过度治疗伴随短期和长期毒性。预测性生物标志物如p53或L1CAM非常有潜力，但仍处于研究阶段。目前子宫内膜癌的几乎所有风险分层系统都使用综合的阶段包括子宫肌层侵犯深度和淋巴结的累及、组织学和分级。基因组因素尚未在临床中用于评估预后。

Bokhman于1983年11月提出子宫内膜癌亚型的分类，该系统提出2种广泛的子宫内膜癌类型，并被广泛用作改善预后和建立反映不同生物学行为的不同治疗方法的框架。I型(70%)主要由肥胖后遗症介导，并与子宫内膜细胞过度增殖有关。因此，I型患者常患有高雌激素症，高脂血症、糖尿病和无排卵性子宫出血，所有这些疾病都与代谢综合征有关，代谢综合征是子宫内膜癌发展的独立危险因素。组织学上，I型肿瘤主要是分化良好的到中等分化的子宫内膜样肿瘤，至少90%表达中到高水平的雌激素受体。相比之下，II型子宫内膜癌与高雌激素血症或子宫内膜增生无关，常发生在非肥胖妇女身上，与子宫内膜增生或内分泌紊乱无关。组织学上，II型肿瘤分化较差，最常见的是浆液型、透明细胞型或肉瘤亚型。侵略性强，与更高的阶段和更高的复发风险有关。每种类型的癌前形态不同：子宫内膜上皮内瘤样病变与I型癌症相关，子宫内膜上皮内癌与II型癌症相关。

子宫内膜样是子宫内膜癌最常见的组织学类型，占75%-80%，浆液和透明细胞样分别占10%和4%。后者更可能出现在晚期，在任何特定阶段的预后都比1级或2级相似阶段的子宫内膜样肿瘤差。70%的浆液癌在发病时已经扩散到子宫外，即使没有MMI，腹膜内疾病也经常出现。

不幸的是子宫内膜癌的组织形态学评估具有很低的重现性，特别是在高级别癌中混合组织学类型并不罕见。许多基于IHC、荧光原位杂交和/或基于PCR的突变分析的辅助单标记分析已与形态评估结合使用，以区分子宫内膜癌亚型并可能有助于预测生物学行为。其中值得注意的是IHC表达标记物，如p53、PTEN、ER、p16、HNF－1B和ARIDA1。突变分析可以帮助包括p53、PTEN、PIK3CA、PIK3R1、FGER2、ARID1A、CTNNB1、KRAS和PPP2R1A。凄凉的是没有哪一个标记是敏感和特异的，足以可靠地定义一个组织类型，尽管许多panel被提出，却没有被普遍认可。

迄今为止最全面的子宫内膜癌分子研究是通过NCI资助的癌症基因组图谱TCGA完成的。2013年发表的子宫内膜癌报告整合全基因组测序、外显子测序、MSI分析、拷贝数分析和蛋白组学分析。373例子宫内膜癌(307例子宫内膜样癌、53例浆液癌和13例混合组织学病例)分为四类：1）POLE突变: 7%；2）MSI-H: 30%；3）拷贝数低: MSS 65%；4）拷贝数高: 主要是浆液癌: 26%。PFS与分类有关，POLE组最好，拷贝数高组最差。POLE突变是高级别子宫内膜样癌最常见的，其特征是拷贝数变化很少。尽管极突变肿瘤的比例较高，但其预后明显好于其他组。这亚型常见突变：PTEN：94%、PIK3R1：65%、PIK3CA：71%、FBXW7:  82%、KRAS：53%和POLE：100%。

手术治疗

子宫内膜癌主要通过手术治疗，手术分期是子宫内膜癌的初步治疗的重要部分，用于预后分层和鉴别可能受益于化疗或放疗的患者。标准手术包括全筋膜外子宫切除术，切除子宫和子宫颈，以及双侧输卵管卵巢切除术，可以通过微创或开放的方法来实现。对淋巴结进行评估，至少清除出现的可疑淋巴结。文中总结篇幅很长，可惜水平太wa太zha看不懂～

辅助治疗

放疗

美国放射肿瘤学会于2013年发布指南，并于2014年获得美国临床肿瘤学会认可。尽管术后放疗可以显著降低局部复发的风险，但随机前瞻性试验没有显示对早期子宫内膜癌OS获益。老年人群死亡竞争风险很高，但是OS获益缺乏导致关于辅助放疗选择的持续争论。对整个骨盆的辅助放疗可能引起包括尿失禁和粪便渗漏，这可能会对生活质量产生长期影响。辅助放疗由疾病风险，患者状态和所用特定技术等决定。

化疗

关于哪些患者从化疗真正获益及治疗方案/持续时间的确切数据略缺乏。总体而言支持化疗用于浆液型和任何组织学类型III期及以上分期的肿瘤，卡铂联合紫杉是最常用方案。

辅助化疗vs.放疗III期研究

辅助化疗vs.放疗或联合放疗研究

中高风险子宫内膜癌

日本III期试验中，103例FIGO 1988，IC-IIIC，MMI>50%子宫内膜样子宫内膜癌患者术后随机接受辅助化疗与盆腔放疗，化疗组包括环磷酰胺333毫克/平方米、阿霉素40毫克/平方米和顺铂50毫克/平方米(CAP化疗)，每4周给药，3个或更多疗程。放疗组患者接受盆腔放疗。这项研究没有达到主要终点，CAP组和盆腔EBRT组的5年OS分别为86.7%和85.3%；P=0.462。本研究中年龄大于70岁或III期患者，与EBRT相比，CAP组的OS和PFS有所改善：CAP，89.7%比73.6%；EBRT，83.8%比66.2%；P=0.006；低中风险组和高风险组的OS和PFS没有差异。

最近的一项GOG研究，迄今为止仅以摘要形式报道，研究有复发危险因素的早期患者化疗是否优于放疗。患有高危早期疾病患者随机分为VBT组，随后进行3个周期的辅助化疗，对比盆腔EBRT组。这里，HIR被定义为FIGO 2009 I期子宫内膜样癌，具有2至3级，侵犯子宫肌层等危险因素；任何年龄段有3个危险因素，年龄大于50岁有2个危险因素，或年龄大于70岁有1个危险因素的患者。还包括FIGO 2009 II期子宫内膜样和I／II期浆液或透明细胞组织学患者。无需行淋巴结切除术，但89%的患者行淋巴结清除术。化疗组，所有患者均接受VBT治疗，随后每21天周期的第1天接受3个周期的卡铂和紫杉醇。两个治疗组无复发生存率均为82%，阴道复发、远处复发或OS无统计学差异：EBRT组分别为2.5%、18%和91%，VBT/C组分别为2.5%、18%和88%。GOG 249不能用于组织亚型分析，盆腔放疗常被用于子宫内膜样组织学的高危肿瘤，而化疗被用于浆膜肿瘤。透明细胞癌存在相当大的不确定性，因为比其他肿瘤类型更罕见，但与卵巢癌相比，怀疑其化疗敏感性较低。问题包括3个化疗周期是否足够，正在进行的ENGOT-EN2-DGCG试验入组I期3级、II期或I期和II期N期手术期N0患者，对比6和3周期化疗。

高危子宫内膜癌

GOG 122比较396例晚期子宫内膜癌患者化疗和放疗的疗效，入组原发手术后残留病灶小于2 cm的III期或IV期子宫内膜癌患者，约25%的患者组织学类型为浆液或透明细胞型。化疗组接受阿霉素联合顺铂治疗7个周期，随后再接受1个周期的顺铂治疗(AP方案)。放疗组患者接受全腹放疗。尽管化疗组完成指定治疗的患者较少(AP组63%对WAI组84%)，但化疗组患者PFS(5年PFS，50%对38%；HR，0.71[95%CI，0.55-0.91]；P<0.01)和OS(5年OS，55%对42%；HR，0.68[95%可信区间，0.92-0.89]；P<0.01)。在探索性亚组分析中，包括组织学、年龄、阶段和残余疾病的存在，没有治疗异质性的证据。尽管目前很少使用WAI和AP化疗，但本研究证实化疗对晚期疾病的获益。

放疗加化疗

北欧妇科肿瘤学会(NSGO)-9501/欧洲癌症研究与治疗组织(EORTC)-55991和Mario Negri妇科肿瘤组(MaNGO)/ILIADE III期研究评估化疗前后EBRT连续治疗或仅EBRT。在EORTC研究中，化疗包括阿霉素50 毫克/平方米加顺铂50 毫克/平方米的AP方案、阿霉素加卡铂、表阿霉素加顺铂、表阿霉素加紫杉醇或卡铂加紫杉醇4周期。MaNGO研究中，化疗包括阿霉素60 毫克/平方米加顺铂50 毫克/平方米，每3周一次，共3周期。两个研究中淋巴结评估都是可选的。研究旨在评估PFS的差异，OS为次要终点。在综合分析中，与单纯盆腔放疗相比，连续CRT组患者PFS显著增加(HR，0.63[95%CI，0.44-0.89]；P=0.009)。虽然OS有改善的趋势(HR，0.69[95%CI，0.46-1.03]；P=0.07)，但没有显著差异。放化疗联合可显著降低癌症特异性生存率(HR，0.55[95%CI 0.35-0.88]；P=0.01)。

两项随机III期试验探索一种与单纯化疗(GOG 258)或单纯EBRT(PORTEC-3)相比的并行联合方法。PORTEC-3研究将高危子宫内膜癌患者随机分为两组，一组单独或不单独接受结直肠癌放疗，另一组单独接受或不接受结直肠癌放疗，另一组接受顺铂治疗加4个周期的卡铂和紫杉醇。5年OS没有差异(CRT为81.8%，RT为76.7%；P=0.11)，但是化疗确实显著提高了5年FFS(75.5%对68.6%；P=0.022)。有趣的是OS差异只在大约3年后出现。在亚组分析中，患有III期疾病的5年OS为78.7%，CRT组为69.3%，OS组为69.8%，仅RT组为58%(分别为p=0.074和p=0.014)。

在GOG 258中，813例主要为III期至IVA疾病的患者被随机分为两组，一组是顺铂加放射治疗，jia卡铂和紫杉醇4个疗程; 另一组是卡铂和紫杉醇6疗程无RT。结果仅以摘要形式报告, 无复发生存率无差异(CRT与化疗：HR，0.9[95%CI，0.74-1.1]), 初步估计5年OS相似(化疗组73%，CRT组70%)。

复发或转移子宫内膜癌治疗

转移/复发子宫内膜癌的中位生存期较短，平均为12至15个月。对于大多数患者来说，不可切除的复发性/转移性疾病的初始治疗是卡铂和紫杉醇化疗。对于内分泌敏感肿瘤，内分泌治疗通常以孕激素为基础的治疗。

内分泌治疗

低分级、ER阳性患者最有可能从内分泌治疗中获益。虽然一些较老的随机研究表明辅助治疗中使用孕激素没有显著获益，但在治疗转移性疾病的一线治疗中是有效的。常用治疗方案包括单用黄体酮和交替使用三苯氧胺和黄体酮。在没有化疗的，未经生物标记物选择的患者中，孕激素与三苯氧胺交替使用可达27%到33%应答率。GOG 119，醋酸甲地孕酮与三苯氧胺交替使用的单臂II期试验发现，ERα表达是治疗应答的最强决定因素，而PRα和β与治疗应答无关。

化疗

大多数转移性子宫内膜癌患者都可能接受化疗，试验主要集中三类药物：enhuan类，铂类和紫杉类。GOG 177随机分配263例既往未经治疗的不可切除的III期、IV期或复发性子宫内膜癌患者接受阿霉素和顺铂治疗(AP)与紫杉醇、阿霉素和顺铂治疗(TAP)，112例TAP的应答率优于AP(57%对34%；P<0.0)；PFS(83 vs 5.3个月；P<0.01)和OS(15.3 vs 12.3个月；P=0.037)。这是首次表明化疗对晚期子宫内膜癌妇女的生存有益。随后，为降低毒性，在GOG 209试验中，将卡铂和紫杉联合应用于一线，对比TAP，这个入组1381位患者的研究显示卡铂和紫杉不劣于TAP(HR，1.01)，卡铂和紫杉醇的耐受性优于TAP，已成为转移性子宫内膜癌化疗的一线选择。

对于既往接受过卡铂和紫杉辅助治疗的患者，如果自既往化疗以来已有相当长的时间，则采用相同方案进行再治疗可能是合适的。对于无铂间隔时间<6个月、6到12个月、12到13个月和>24个月的子宫内膜癌患者，对铂基疗法的应答率分别为25%、38%、61%和65%。然而对无铂间隔时间<6个月、6到12个月、12到13个月和>24个月的子宫内膜癌患者的应答率分别为25%、38%、61%和65%。有研究检测其他细胞毒性药物，包括脂质体阿霉素、拓扑替康、培美曲塞和吉西他滨，所有这些药物的应答率在4%至12%。

一线复发或转移子宫内膜化疗研究

抗HER2治疗

最近197例晚期/转移性子宫内膜癌研究显示HER2扩增率为16%，HER2突变较少，发生在浆液和透明细胞肿瘤中扩增率最高，然而在这种类型肿瘤中很难证明抗HER2治疗的益处。单药曲妥珠单抗的II期研究，包括18名有转移性HER2扩增肿瘤的妇女没有结果。对重度治疗患者进行的一项篮子试验，纳入7名HER2扩增或过表达患者，未发现对帕妥珠加曲妥珠单抗联合治疗的反应。药物活性缺乏的原因包括：选择重度治疗患者、激活可能对曲妥珠单抗产生耐药性的途径等。ADC药物可以绕过这些问题，据报道一例HER2扩增的浆液癌患者对TD－M1有完全应答。

还有一个建议是在一线探索曲妥珠单抗的疗效。Fader等人将初诊III期和IV期或复发HER阳性患者随机分为两组：一组接受卡铂和紫杉治疗，另一组接受卡铂、紫杉和曲妥珠单抗治疗。虽然只有61名患者被随机分组，但由于入组缓慢研究提前结束，化疗联合曲妥珠单抗组PFS从8个月改善到12.6个月(p=0.005)。在原发晚期疾病的亚组中位PFS从9.3个月提高到17.9个月(p=0.013)。

免疫治疗

POLE突变和MSI子宫内膜癌与大量肿瘤浸润淋巴细胞和高新抗原负荷相关，提示对免疫治疗反应良好，特别是anti PD-1/PD-L1。

在MMR缺陷肿瘤(通过PCR或IHC确定)的II期试验对K药进行评估。所有受试者都至少接受过一次先前的治疗，并有证据表明入组前的疾病进展。15例子宫内膜癌患者：3名患者完全缓解，5名患者部分缓解。K药得到FDA加速批准，以治疗MSI或MMR缺失的实体瘤，包括子宫内膜癌，这些实体瘤在治疗前已经进展，并且没有满意的替代疗法。在所有MSI肿瘤类型中对K药有应答的患者，78%持续至少6个月的应答。

不幸的是大多数子宫内膜样(72%)和浆液样(98%)病例属于拷贝数低或拷贝数高的组，缺乏MSI的证据, 然而反应有时可见于子宫内膜癌。KEYNOTE-28研究选择PD-L1表达的子宫内膜癌。筛查的子宫内膜癌患中48%PD-L1表达, 其中大多数患者接受过化疗方案，客观缓解率为13%。反应似乎是持久的，2名患者在研究报告时仍在接受治疗。

目前MSS子宫内膜癌试验主要集中在增强免疫检查点抑制剂的活性，方法是联合其他药物如化疗、PARP抑制剂或抗血管生成药物，与其他免疫治疗剂和RT的组合也很有趣。代表性的、正在进行的、大规模研究如下：AtTEnd研究是一项双盲、安慰剂对照研究，转移性或不可手术性子宫癌或癌肉瘤患者随机分为卡铂和紫杉加安慰剂或卡铂、紫杉和atezolizumab单抗，持续到病情进展。KEYNOTE-775是一项开放、随机试验，LUN法替尼加K药对比医生选择的阿霉素或紫杉治疗。

未来方向

NCI在2016年1月召开了一次子宫内膜癌临床试验规划会议，血管生成、DNA修复和AKT是下一步研究的优先通路。

抗血管生成抑制剂

抗血管生成抑制剂在子宫内膜癌治疗中一直具有一定的活性。贝伐单抗对子宫内膜癌患者的应答率为14%，6个月PFS为40%，这与任何其他二线方案相比都是有利的。GOG 86P研究发现，与历史对照组相比，增加贝伐➕卡铂和紫杉醇治疗没有改善PFS，尽管确实增加OS(HR，0.71[95%可信区间，0.55-0.91])。相反，一项随机II期意大利试验MITOEND－2报告加贝伐后PFS从8.7个月显著增加到13个月。尽管这些结果尚未全部公布，但目前尚无抗血管生成药物被FDA批准用于子宫内膜癌。

PARP抑制剂

假设PARP抑制剂在子宫内膜癌中具有活性，部分基于这种疾病中ARID1A突变频率。ARID1A缺失会损害同源重组DNA修复。有数据表明子宫内膜癌细胞系和小鼠模型对PARP抑制敏感。一项正在进行的随机II期研究NRG-GY012比较单药奥拉帕li与单药西地尼bu以及两种药物联合在转移/复发子宫内膜癌的疗效。

PI3K/MTOR/AKT通路

PTEN和PIK3CA突变在子宫内膜癌中都是非常常见的。鉴于依维莫司加来曲唑方案在乳腺癌中的有效性，该方案也已在子宫内膜癌中进行探索。GOG 3007仅以摘要形式报告，入组没有或接受过一次系统治疗的复发性子宫内膜癌患者。接受两种方案：依维莫司和来曲唑或美甲孕酮和他莫昔芬在意向治疗人群中：24%的患者接受依维莫司和来曲唑治疗，22%的患者接受交替的醋酸美甲孕酮和他莫昔芬治疗有反应，PFS分别为6.4和3.8 月。在未接受化疗的患者中53%接受依维莫司和来曲唑治疗的患者和43%接受醋酸甲地孕酮和他莫昔芬治疗的患者达到RECIST评估应答标准。反应可能是持久的：17名患者在报告时仍继续接受治疗。

然而在标准卡铂和紫杉化疗中添加mTOR抑制剂没有发现任何优势，多个在晚期或复发性疾病中的单剂雷帕霉素类似物mTOR抑制剂试验显示即使是先前未接受化疗，也只有适度的活性－<25%的应答率。目前未观察到mTOR抑制剂活性与PTEN或PIK3CA改变之间的关联。有报告指出3例AKT1突变患者的PFS和应答率显著增加。

针对这一途径的新一代药物的试验仍在继续，但迄今为止反应率较低，并受毒副作用困扰，包括高血糖、皮疹和腹泻。

总结

子宫内膜癌越来越被认为是几种生物学上不同的肿瘤类型。对于早期疾病，目前的做法是手术后放疗和/或化疗，主要由标准组织病理学参数指导。正在进行的试验如PORTEC IV正试图验证基因组预测因子的结合以减少过度治疗和治疗不足。晚期疾病目前无法治愈，化疗仍然是大多数患者的主要治疗方法；新的方向包括抗血管生成治疗和PARP抑制剂等。免疫治疗的最新进展为MSI亚群提供新的治疗选择，目前正试图将免疫检查点抑制剂获益扩大到更广泛的子宫内膜癌患者人群。