何勇

教授、主任医师，博士研究生导师

陆军军医特色中心(大坪医院)呼吸内科主任
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员
重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员
重庆市医师协会呼吸医师分会副会长
重庆市医院管理协会呼吸分会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
《柳叶刀.呼吸病学》、《JCO》 中文版等杂志编委
获得国家自然科学基金课题5项、863重大项目分题等课题
在《Clinic Cancer Research》等杂志发表多篇SCI论文

何勇教授：1年多以前，奥希替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗中的推荐次序还比较靠后，而在2019年NCCN指南V1版更新中，已将奥希替尼列为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的优选推荐，同时也获得了包括CSCO指南在内的国内外四大指南的一线推荐。产生这一系列变化的原因在于FLAURA研究结果的公布。该项研究对奥希替尼与标准EGFR-TKI（吉非替尼、厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC进行了头对头比较，结果显示对比标准EGFR-TKI治疗组，奥希替尼治疗组患者的无进展生存（PFS）更长，标准TKI治疗组中位PFS仅为10.2个月，而奥希替尼治疗组中位PFS可以达到18.9个月，且疾病进展或死亡风险下降了54%。

在总生存时间（OS）方面，尽管目前最终的OS数据还不成熟，但是中期分析结果显示，奥希替尼治疗组OS获益趋势非常明显。而且在该项研究中，标准TKI治疗组患者疾病进展后如果发现T790M突变，允许交叉使用奥希替尼治疗，即使在这种情况下，奥希替尼治疗组OS获益的趋势仍然明显优于标准TKI治疗组。

关于脑转移问题，相比于标准TKI治疗，奥希替尼治疗组患者在治疗过程中累积脑转移的发生率较低。在毒副反应方面，FLAURA研究显示，与标准治疗组相比，在药物暴露时间更长的情况下，奥希替尼组出现3级及以上不良反应的发生率反而更低。总之，由于奥希替尼相对标准TKI治疗在PFS、OS以及不良反应方面都取得了明显优势，并且对脑转移也有一定的控制作用，因此陆续被各大指南优先推荐作为EGFR敏感突变晚期NSCLC的一线治疗。

何勇教授：在以往单纯化疗时代，肺癌患者生存期相对较短。随着靶向治疗研究的不断深入，肺癌患者的生存期得以明显延长，随之而来的是脑转移的发生比例明显增加。由于第一代和第二代EGFR TKI并不能透过血脑屏障，因此对脑转移的预防和控制作用较弱。而第三代EGFR TKI奥希替尼可以通过血脑屏障，并且可以在脑组织蓄积并维持较高的血药浓度，从而发挥预防或者是控制脑转移的作用。

对于已经出现脑转移的患者，奥希替尼一线治疗同样可以起到治疗作用。在临床实践中，一些一线使用第一代EGFR TKI治疗的患者会在1年左右发生脑转移，而这部分患者在出现脑转移后，无论是血液、脑脊液还是组织中很难找到T790M突变，因此这些患者接受奥希替尼二线治疗的可能性非常小。对于这部分患者，如果能够接受奥希替尼一线治疗，那么患者出现脑转移的风险可能会降低，PFS可能会延长。我认为，对于已经发生脑转移的患者，一定要使用奥希替尼治疗；对于没有发生脑转移的患者，在经济条件允许的情况下，应考虑使用奥希替尼治疗来预防和控制脑转移。关于奥希替尼纳入医保和降价问题，后续需要给予更多关注。

何勇教授：刚才所讲述的内容都是基于临床研究和学术成果的解读，目前国内还没有批准奥希替尼一线治疗适应证。在医保方面，目前也不能对使用奥希替尼一线治疗的患者进行报销。但是奥希替尼一线治疗确实在疗效、毒副反应以及对脑转移的控制等方面优于标准一代TKI治疗。如果国内批准了奥希替尼一线适应证，那么临床医生一线使用奥希替尼就有了政策法规上的依据，这将对临床医生的治疗决策产生重大影响。

何勇教授：奥希替尼上市的时间相对较短，临床医生面临很多困惑亟待解答，而随机对照临床研究不能完全解答临床实践中的所有问题，还需要开展一些真实世界研究来提供一些答案，具体可以从以下几个方面开展相关工作：

首先是探索奥希替尼一线应用所获得的OS会不会比后线使用更长，明确一线治疗应该优先选择标准第一代、第二代TKI还是第三代TKI奥希替尼。目前有观点认为，一线应用第二代TKI阿法替尼或者达克替尼可以获得较长的PFS，但是其与第三代奥希替尼一线治疗对OS影响的结果对比还不得而知，目前已经有研究者计划在这方面开展一些真实世界的研究。

第二，关于如何延缓奥希替尼耐药的探索，我们曾检测发现有些耐药患者存在TP53、KRAS等伴随突变，对于这种患者，是否可以通过联合用药的方法来延长PFS，也是真实世界可以开展的研究方向之一，例如可以通过奥希替尼联合抗血管生成治疗或者化疗，与奥希替尼单药治疗进行比较，以探究哪种治疗方法可以给患者带来更好的生存获益。

第三，第二代ALK TKI可以使患者获得34.8个月的PFS时间，而奥希替尼只有18.9个月。能否通过联合其他药物的方法来延缓奥希替尼耐药的发生是值得探索的问题。例如有研究表明与西妥昔单抗的联合可以延缓奥希替尼耐药；我们研究发现奥希替尼与传统经济的药物阿司匹林的联合，相比于奥希替尼单药，可以给患者带来更长的PFS，我们课题组的小样本数据分析结果显示该联合可以带来5个月左右的PFS获益。此外，我们课题组还牵头开展了一项针对接受奥希替尼一线或二线治疗的患者，联合应用阿司匹林治疗以探究其PFS获益的临床研究，希望有更多的临床工作者加入到这个研究，以期给患者带来更多的生存获益。