路瑾

主任医师、副教授

北京大学人民医院，北京大学血液病研究所
中国医师协会多发性骨髓瘤专业委员会副主任委员
北京医师协会血液科医师分会会长
中国老年医学会血液病学分会副会长
北京医师协会转化医学专业专家委员会副主任委员
中国淋巴瘤联盟常委
中国研究型医院学会淋巴瘤学组 副组长
国际骨髓瘤工作组、亚太骨髓瘤工作组委员
中国医师协会血液科医师分会秘书

近年MM领域研究火热，主要与该领域众多新药获批以及患者总体生存不断提高有关，欧美国家的MM患者中位生存期已达到10年，但中国远未达到如此水平。目前在中国真正获批用于MM治疗的新药只有3个，即硼替佐米、来那度胺和伊沙佐米。2019年将有3个新药获批用于MM的治疗，一个是静脉应用的马法兰；一个是普罗沙福（CXCR4的小分子阻断剂），用于动员造血干细胞；另一个是2019年下半年即将获批的CD38单抗Daratumumab。

中国MM患者的治疗存在“Shortness of 4As”情况，即Availability, Approval status, Affordability, Access，提示中国患者对新药和新治疗方案的可及性以及经济承受能力均较差，因此目前中国MM的生存时间低于欧美国家。另外，2017年中国共有532例MM患者接受造血干细胞移植，其中97%为自体造血干细胞移植（Autologous stem cell transplantation, ASCT)，这一数字远低于欧美国家接受ASCT的患者比例。因此在谈MM的治疗时，必须结合中国现状，而不是盲目跟随国外情况。

近年来，随着新药包括仿制药物的不断涌现，含新药方案的使用率较前明显提高。ESMO 2017、NCCN 2019、mSMART 3.0三项权威指南关于新诊断MM（NDMM）患者治疗均推荐RVD作为首选治疗方案，即硼替佐米+来那度胺+地塞米松方案。2年前谈RVD方案还十分奢侈，一个月的治疗费用大概为6万元。随着国家医保政策的推进和药物的降价，特别来那度胺在中国的普及性大大提高，现在RVD方案已切实可行。

IFM/DFCI 2009是一项著名的在美国和法国同时进行的前瞻3期临床试验，主要探索了新药联合时代ASCT在MM治疗中的地位。该研究将MM患者随机分为两组，所有患者均接受3个疗程RVD方案诱导治疗，随后经环磷酰胺（CTX）动员和造血干细胞采集，一组患者接受ASCT+ 2个疗程RVD方案巩固，另一组不接受ASCT的患者继续接受5个疗程RVD方案巩固，随后两组患者均使用来那度胺维持治疗；在法国来那度胺维持治疗时间为1年，在美国来那度胺应用直至疾病进展。结果显示，接受ASCT治疗患者≥VGPR的疗效达88%，未接受ASCT治疗患者≥VGPR的疗效达77%。这些结果提示，在RVD方案基础上，ASCT可使MM患者获得更深层次缓解；除ORR获益外，无进展生存（PFS）也有一定程度的提高，RVD续贯ASCT患者中位PFS延长达50个月，中位总生存（OS）未达到。

目前观点认为，在MM治疗的三药联合方案中，VTD方案优于VCD方案、PAD（硼替佐米+阿霉素+地塞米松），但尚无头对头的临床试验比较VRD和VTD孰优孰劣。最新对照性分析对适合移植NDMM患者中VRD和VTD的不同RCT研究进行了合并分析。GEM（GEM2005和GEM2012）研究中MM患者在6个疗程VTD（GEM2005）或RVD（GEM2012）后续贯ASCT。IFM 2009研究中，MM患者在 3个疗程RVD诱导后接受ASCT；IFM 2013中，MM患者在4个疗程VTD诱导后接受ASCT，因以上两项研究中VTD和RVD的诱导周期不一致，因此该合并分析中IFM研究仅作为GEM研究的验证研究。结果显示，相较于VTD组，RVD组有明显的疗效获益，3个疗程RVD和VTD诱导治疗后分别有55%和35%的患者达到≥VGPR疗效；并且无论4个疗程、6个疗程及ASCT后VRD组ORR均优于VTD组，ORR获益提高超过15%。除≥VGPR疗效外，ASCT前后RVD组均MRD阴性率亦显著优于VTD组。IFM研究也证实，3个疗程VRD较4个疗程VTD在≥VGPR疗效方面亦显优势。因此，GEM研究和IFM研究均证实VRD方案优于VTD方案。

值得注意的是这些结论仅是合并分析的结果，并且RVD方案和VTD方案中硼替佐米的使用方式不同，分别为皮下注射和静脉给药。GEM2005研究中接受VTD方案治疗3～4级周围神经毒性发生率约为15%，显著高于GEM2012研究中RVD方案的周围神经毒性发生率；除和沙利度胺相关外，可能与硼替佐米的给药方式相关。总之，MM治疗三药方案优于两药方案，三药方案中VTD方案优于VCD方案、PAD方案，合并分析结果显示VRD方案优于VTD方案。

维持治疗阶段，目前美国FDA和欧洲EMN仅批准了来那度胺用于维持治疗。

除上述方案外，国际上目前尚有其他几个缓解率较高的方案，这些方案目前在中国尚不可及，数据仅供参考。如KRd×4+ASCT+KRd×4巩固，即卡非佐米联合来那度胺联合地塞米松4个疗程诱导治疗后续贯ASCT后再进行4个疗程的巩固治疗，2期研究结果显示≥VGPR的疗效高达91%，该研究中接受KRd×4方案诱导+ KRd×4方案巩固的患者89%获得≥VGPR的疗效。3期研究FORTE的试验设计与以上2期研究的试验设计类似，即KRd×4+ASCT+KRd×4巩固，89%患者达到≥VGPR的疗效，且MRD阴性患者比例高达58%。

另外，2018年ASH会议上发表的2期研究GRIFFEN结果显示CD38单抗Daratumumab联合VRD×4治疗MM≥VGPR疗效高达100%；目前Daratumumab联合VRD×4的3期临床试验PERSEUS正在进行中。既往认为MM的治疗四药方案疗效并不优于三药方案，但随着Daratumumab的应用，未来包含单抗类药物、蛋白酶体抑制剂、来那度胺的四药方案可能会代替目前三药方案的推荐地位。

对于不适合移植NDMM患者的治疗，NCCN、EMN和ESMO指南有一些共同的推荐，如RD方案用于诱导治疗和来那度胺用于维持治疗。对于老年MM患者，除需考虑到疾病缓解率和缓解深度外，更需要考虑患者年龄、体能状况以及并发症等问题，即所谓的虚弱状态（Frailty）。Frailty评分是目前较热的评分系统，继2015年提出IMWG Frailty评分系统后，2016年德国提出修订的MM Frailty评分系统Revised Myeloma Comorbidity Index；随后，法国也提出相应的MM Frailty评分系统，主要特点为包括了ECOG评分；美国梅奥诊所也提出m-SMART积分系统，其中包括虚弱状态评分。众多Frailty评分系统提示临床医生对于老年MM患者合并症情况及患者的虚弱状态评估至关重要。2015年，Palumbo A.教授提出了IMWG Frailty评分系统，根据年龄、合并症指数（Charlson Comorbidity Index）、ADL（平时活动能力）和IADL（使用工具能力），将患者分为fit，intermediate fit和frail三类。对于fit患者，主张使用和年轻患者一样的全剂量三药方案；对于intermediate fit患者，主张使用全剂量两药方案；而对于frail患者主张使用减低剂量两药方案。目前已证实在老年患者中，Frailty评分比ISS、细胞遗传学对OS影响更大。

前瞻性3期研究FIRST用以评估MPT方案、18个疗程RD和RD持续治疗在老年MM患者中使用情况及疗效，共纳入全球超过1600例初治老年MM患者。随着研究结果的问世，老年MM患者除MPT和VMP方案, RD持续治疗亦是很好的选择。对于高危老年MM患者，RD方案并不能解决所有问题，2018年ASH上O'Donnell EK教授等提出RVD-lite三药方案，提示对于不适合移植的高危MM患者，三药方案并非不可能，但需进行剂量调整，即来那度胺调整为15mg qd X 21天，因为中国来那度胺只有10mg 和25mg 两个剂量，可按照来那度胺25mg 隔天1次的方式使用。硼替佐米不再按照第1天、第4天、第8天、第11天的方案使用，改为每周1次。另外地塞米松剂量调整为20mg 每周1次。尽管该研究纳入患者例数不多，但RVD-lite方案ORR率高达86%。

除RVD-lite方案外，2018年ASH会议上更新了包括Daratumumab联合VMP的ALCYONE研究和Daratumumab联合RD的MAIA研究的研究结果，这些方案可能会成为老年不适合移植DNMM患者新的标准治疗。

此外，老年MM患者中还有其他临床试验正在进行。包括伊沙佐米联合RD对比RD方案的临床研究，以及Daratumumab联合RD对比RD在老年MM患者中应用情况。随着新药以及新组合方案的不断获批，来那度胺联合蛋白酶体抑制剂或单抗类药物的组合方案将为MM患者带来更好的治疗获益。

新药的引入明显提高了MM的疗效，但中国较国外差距较大，尤其接受ASCT患者比例显著低于国外。持续治疗策略在MM治疗中逐渐被广泛接受。对于老年患者的治疗不仅需考虑ORR和生物学特性，同时需考虑到患者的整体情况如Frailty评分等。新的疾病监测手段可为患者带来更好的治疗获益。总之，新药时代，联合多种不同作用机制的新药组合方案将为MM患者的一线治疗打下坚实基础，带来更长的PFS和OS获益。