伴del（17p）或TP53基因突变的CLL患者预后较差，治疗难度大。近年来，多数高危CLL患者可接受B细胞受体抑制剂（BCRi）作为一线治疗方案。Venetoclax是一种口服B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）选择性小分子抑制剂。一项剂量递增型研究评估了Venetoclax单药治疗伴del（17p）复发难治CLL的疗效，该研究入组107例患者，中位随访时间1年，患者ORR达79%，CR率达8%。这一结果促使美国食品药品管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）对Venetoclax治疗伴del（17p）难治复发CLL的审批。本次研究在此基础上新增51例患者进入安全性分析的拓展队列，其中包括5例伴del（17p）的初治患者和16例对BCRi耐药的患者，现公布结果如下。

自2013年6月起，该开放标签、多中心Ⅱ期临床试验（M13-982）纳入了18岁以上确诊为伴del（17p）的难治复发或初治CLL患者，诊断标准基于2008年国际慢性淋巴细胞白血病协作组（IWCLL）标准。由于Venetoclax可快速介导肿瘤细胞坏死导致患者出现肿瘤溶解综合征（TLS），故研究人员在整个疗程中逐步增加Venetoclax的剂量，并密切监测各实验室检测指标防范TLS。在主要队列中，107例患者初始口服Venetoclax 20mg/d，逐渐增加剂量至400mg/d，总疗程为4-5周。在拓展队列中，51例患者初始口服Venetoclax 20mg/d，维持一周后每周增加剂量，直至5周后达到400mg/d。在治疗开始及开始后第4-5周时对患者进行病情评估，包括实验室检查、体格检查、CT、骨髓涂片及活检，疗效评价标准参照2008年IWCLL标准。MRD评估以患者外周血及骨髓流式细胞检测结果为准，安全性评估从试验开始持续至治疗后30天。

该研究共纳入158例伴del（17p）的难治复发或初治CLL患者，中位研究时间26.6月（0-44.6月），患者既往中位治疗方案数为2（0-10）。除伴del（17p）外，部分患者并存其他高危不良预后因素，如免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因未突变（78%，45/58例），11号染色体缺失（del[11q]，24%，38/157例），TP53基因突变（71%，55/77例），肿块直径＞5cm（48%），肿块直径＞10cm（13%）。截止2017年4月4日，患者接受Venetoclax中位治疗时间为23.1月（0-44.2）月，72例患者仍在接受Venetoclax治疗，6例患者治疗结束，1例患者临时中断治疗。

整组患者ORR达到77%（122/158例），CR/CRi达到20%（32/158例），nPR/PR达57%（90/158例），SD达19%（30/158例），PD达2%（3/158例），其余3例患者病情无法评估（图1A）。患者达到首次缓解的中位时间为1月（0.5-4.4月），达到CR/CRi的中位时间为9.8月（2.7-31.1月），24个月PFS率和OS率分别为54%和73%，中位PFS为27.2月（21.9月-未达），中位OS未达（图2B、C）。在达到缓解的122例患者中，24个月缓解率为66%，中位缓解持续时间为33.2月（26.7月-未达）（图2A）。16例BCRi耐药患者中，Venetoclax治疗中位时间为16月（0.9-35月），ORR达到63%（10/16例），CR/CRi达到13%（2/16例），nPR/PR达50%（8/16例）（图1B）。

图1 A:整组患者ORR;B:16名BCRi耐药患者ORR

图2 A:122达缓解患者的缓解情况;B、C:整组患者PFS及OS;D:CR/CRi与nPR/PR患者PFS

共计101例患者行外周血MRD检测，68例患者行骨髓MRD检测。30%（48/158例）患者至少一次外周血MRD阴性（CLL细胞＜10^-4），其中20例患者骨髓MRD阴性，8例患者骨髓MRD保持低水平（0.012%-0.083%）。59例患者行持续MRD监测，其中27例患者达到外周血MRD持续阴性，其MRD阴性中位时间为13.6月（2.9-27.6月）（图3A）。在36±4周期间，6例CR/CRi患者MRD阴性，6例nPR/PR患者MRD阴性，6例CR/CRi患者MRD阳性，22例nPR/PR患者MRD阳性。患者MRD状态在36±4周时与72±4周时保持稳定（图3B）。MRD阴性患者比MRD阳性患者PFS更高（图3C、D）。

图3  A:59例患者持续MRD监测情况;B:CR/CRi及nPR/PR患者MRD结果;C、D:MRD阳性和阴性患者PFS

整个研究过程中，所有级别不良事件（AEs）发生情况如下：中性粒细胞减少（42%），腹泻（39%），恶心（37%），贫血（25%），乏力（23%）以及血小板减少（20%）。3/4级AEs包括中性粒细胞减少（40%），血小板减少（15%）和贫血（15%）。最常见的严重AEs为肺炎（10%）。90例患者因为AEs调整Venetoclax剂量。中性粒细胞减少为最常见的剂量调整原因，12例患者因此减量，9例患者因此治疗中断。患者总感染率为81%，最常见感染部位为上呼吸道感染（20%），鼻咽炎（16%），肺炎（15%）。40例患者发生3级感染，其中4例死亡。7例患者发生机会性感染。所有患者均未出现临床TLS，但有8例患者出现实验室TLS，TLS均发生于D1-D39剂量增加期间。

该研究表明，在伴del（17p）复发难治CLL以及BCRi耐药的CLL患者中，Venetoclax具有较为持久的临床活性及良好的耐受性，AEs与先前报道类似。此外，患者MRD阴性率较之前报道增加也说明患者缓解深度与用药时间相关，故仍需要更长随访期来更好的确定患者远期生存及Venetoclax应答持续时间等。