通过点突变或基因组重排激活的受体酪氨酸激酶RET是多种癌症（包括甲状腺髓样癌MTC和非小细胞肺癌NSCLC）的真正致癌基因。然而尚无针对RET有效和高度选择性靶向的批准疗法。我们在晚期实体瘤中启动了一项1期临床研究（NCT03037385），以确定靶向致癌性RET融合、点突变的高效选择性口服抑制剂BLU-667的MTD、安全性、药代动力学（PK）和抗肿瘤活性及耐药突变。

采用贝叶斯最佳间隔设计，不可切除的晚期实体肿瘤成年患者进行4周周期每天一次接受BLU-667治疗，且允许安全剂量水平额外入组患者。评估不良事件（AE），PK，生物标志物和放射学抗肿瘤活性。

截止至2018年2月13日，43名患者采用BLU-667剂量为30-400mg/天治疗（15名RET-融合NSCLC [7名KIF5B，4名CCDC6,5名其他];26名RET-突变型MTC [15名M918T，7名其他];2名非RET患者）。之前接受抗肿瘤治疗线数的中位数为1（范围0-8）。BLU-667在剂量≥60 mg时在多种RET基因型中表现出广泛的抗肿瘤活性，其中83％（25/30）RET改变患者的影像学肿瘤缩小（-2%至-70％）显示出至少1次基线后评估应答。采用RECIST 1.1评估的最佳总体缓解率为37％（11例/30例患者; 95％CI=20％-56％），其中11例NSCLC患者中有5例PR（4例确诊），19例MTC患者中5例PR（3例确诊）和1例CR。血液（降钙素;RET ct-DNA）和肿瘤（RET pathway mRNAs）生物标志物的快速下降与抗肿瘤活性相关。基于肿瘤异种移植物模型的PK在预期治疗范围内显示出BLU-667快速吸收（Tmax2-4h），长半衰期（>12小时）和暴露（AUC和Cmax）。 MTD尚未达到，剂量爬坡尚在进行中。大多数AE为CTCAE 1级，包括便秘（23％），ALT升高（16％），AST升高（16％），腹泻（14％），疲劳，肌酐增加，WBC降低和高血压（各12％）。观察到3种剂量限制性毒性DLT（1例3级ALT增加，1例3级肿瘤溶解综合征和1例3级高血压）。没有4级或5级BLU-667相关的不良事件。10例患者停止治疗（6例PD，2例AE[1例与药物有关]，1例死亡[与药物无关]，1例其他），33例仍在治疗中21-11个周期。

BLU-667是一种有高度潜力的选择性RET抑制剂，耐受性良好，并且在RET改变的实体瘤（包括多重激酶抑制剂治疗失败的患者）中表现出有前景的临床活性。这些令人鼓舞的I期临床试验数据验证了RET的选择性靶向活性，未来需要RET改变的实体瘤中对BLU-667扩大开展临床试验。