与标准化疗相比，nivolumab（Opdivo）联合Ipilimumab（Yervoy）一线治疗晚期NSCLC显著延长TMB高表达患者（>10个突变/兆碱基，mut/mb）的PFS。该研究结果已同步在线发表于《新英格兰杂志》上。

“肺癌是全球癌症死亡的最重要原因。对于大部分初治的晚期NSCLC患者，化疗长期以来都是标准治疗方案”，来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSKCC）的Matthew Hellmann博士说，“然而PD-1免疫疗法逐渐成为关键的治疗新选择，但只有一小部分的NSCLC患者有较好的响应” 。

Hellmann博士解释道，“因此，我们有两个改进的选择：开发有效的联合治疗以拓宽对免疫疗法有响应的患者人群；寻找有效的生物标志物以预测反应率。”

“研究结果显示，对于TMB高表达的NSCLC患者，nivolumab联合Ipilimumab治疗相比于化疗、PD-1单药治疗有更多的获益，具有持续的响应、避免一线使用化疗和为二线治疗保留有效选择的优点”，Hellmann博士补充。

“这项足以改变临床实践规范的研究结果奠定了nivolumab联合Ipilimumab作为TMB高表达的NSCLC患者的一线治疗方案” ， Hellmann博士说，“该项研究同时也证实了TMB是一个重要且可靠的生物标志物，应用于初治的晚期NSCLC患者的检测”。

CheckMate 227是一个大规模的开放、随机Ⅲ期试验，旨在对比铂类双联化疗（PT-DC）与nivolumab或nivolumab + Ipilimumab或nivolumab + PT-DC在未接受治疗的4期或复发性NSCLC患者的疗效和安全性。在本研究中，TMB可评估的患者大约有45%为TMB高表达（>10 mut/mb）。在299名TMB高表达的患者中，139人接受nivolumab + Ipilimumab联合治疗，160人接受化疗。

经过至少11.5个月的随访，接受免疫联合治疗的患者相比接受PT-DC的患者，疾病进展的可能性降低了42%。“一年的PFS相差将近3倍，43% vs 13%；响应持续时间也是如此，68% vs 25%”，Hellmann博士提到。另外，免疫联合治疗与PT-DC相比，总体响应率为45.3% vs 26.9%。

与以往的经验类似，nivolumab联合Ipilimumab的耐受性和安全性好。与化疗相比，其治疗相关的3-4级毒性占比31% vs 36%。

CheckMate 227最初的试验设计是在 PD-L1选择人群中检测nivolumab联合Ipilimumab的疗效。基于大量研究显示TMB可以作为生物标志物预测免疫治疗的疗效，该研究增加了一个共同主要终点——在TMB高表达（>10 mut/mb）的患者中将nivolumab联合Ipilimumab与化疗相比。”Hellmann博士说。

总生存率的结果仍未公布，但这一结果将为nivolumab + Ipilimumab的联合治疗作为TMBg高表达的NSCLC的一线治疗选择的临床获益增加更多证据。

在I期研究中，nivolumab（Nivo）联合Ipilimumab（Ipi）作为晚期NSCLC的一线治疗显示出良好的临床活性和耐受性。肿瘤突变负荷（TMB）已经成为肺癌免疫检查点阻断剂治疗获益的重要生物标志物。CheckMate 227研究（NCT02477826）是一项针对晚期NSCLC一线治疗的大型、开放标签的III期临床研究，对比nivo+ipi，nivo或nivo+PT-DC与PT-DC治疗的疗效。预计的共同主要研究终点是基于TMB来评估nivo+ipi与PT-DC两组的无进展生存期（PFS）。这是首个用TMB作为免疫治疗的预测性生物标志物来评价主要研究终点的III期临床研究。本次报道该研究第一部分的初步结果。

既往没有接受过化疗、ECOG评分为0～1、没有已知的EGFR/ALK敏感突变且组织学证实为IV期或复发的NSCLC患者（N=1739）分成2组：PD-L1 ≥1%或PD-L1 <1%。肿瘤PD-L1表达≥1%的患者按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi, nivo或PT-DC；肿瘤PD-L1表达<1%的患者按1:1:1比例随机分配至nivo+ipi, nivo+PT-DC或PT-DC。治疗方案为：nivo 3 mg/kg Q2W+ipi 1 mg/kg Q6W；nivo 240 mg Q2W；或nivo 360 mg Q3W联合PT-DC。患者接受2年的治疗直至疾病进展或毒性不可耐受。用Foundation公司的FoundationOne CDx™试剂盒检测肿瘤组织的TMB。共同的主要研究终点为PD-L1-选择肿瘤的患者接受nivo+ipi对比PT-DC治疗的总生存（OS）和由独立中心评估的TMB≥10 mut/Mb的患者接受nivo+ipi对比PT-DC治疗的无进展生存（PFS）。

可评估TMB的患者和所有参与随机的患者基线特征是相似的，在接受nivo+ipi和PT-DC两臂的患者中均衡分布。中位随访时间为11.5个月。在TMB ≥10 mut/Mb组患者中，接受nivo+ipi治疗的患者，PFS显著高于接受PT-DC治疗的患者(HR=0.58 [97.5% CI: 0.41, 0.81]; P=0.0002)。该结果在包括了PD-L1和组织学在内的不同亚组间均一致。

在所有参与随机的患者中，接受nivo+ipi治疗的患者与PT-DC的患者相比，其PFS的HR为0.83 (95% CI: 0.72, 0.96)；在TMB ≥10 mut/Mb的患者中，两组的客观缓解率分别为45.3%和26.9%，前者的中位疗效持续时间尚未达到（12.2月-NR），后者为5.4个月（4.2-6.9月）。

在所有接受了治疗的患者中，3～4级治疗相关的不良反应率分别是nivo + ipi组为31.3%，PT-DC组为36.1%。在PD-L1-选择的人群中，本研究的第一部分正为了最终的OS而继续进行。

CheckMate 227研究达到了其共同的主要研究终点，即nivo + ipi对比PT-DC一线治疗显著延长了TMB ≥10 mut/Mb的NSCLC患者的PFS，且无论PD-L1表达如何。该剂量方案的安全性与先前一线nivo + ipi治疗的报道相一致。这些结果证实了双重免疫检查点阻断剂治疗的获益以及TMB作为生物标志物选择一线NSCLC患者的作用。