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以癌症细胞的转铁蛋白为靶标进行抗体靶向治疗

临床研究

2022-08-08      

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铁是细胞生长必需的,一部分铁通过转铁蛋白(Tf)的作用进入细胞。Tf蛋白与细胞表面的受体(TfR1或CD71)结合,然后将铁释放到核内体中。TfR1是单程II型跨膜蛋白,表达于大多数组织的基底水平。TfR1高表达通常与快速增殖细胞有关,包括各种类型癌症。在以TfR1靶标的治疗药物中,抗体由于非常强的特异性和亲和力脱颖而出。

研究者执行临床试验以评估TfR1靶向药物对癌症患者的安全性和功效,这些发现表明TfR1靶向治疗作为直接治疗方法或递送途径,对TfR1过表达癌症的治疗仍是有吸引力的选择。

1.简介

铁作为生命的必要辅因子,然而,游离二价铁可能对生命系统有毒。为了避免这一毒性,生物体的铁转运和储存系统逐渐进化,比如载体蛋白(转铁蛋白和铁蛋白)、血红素和铁硫簇。转铁蛋白(Tf)在哺乳类动物的血液中是一种有两个叶的蛋白。转铁蛋白受体(TfR1)的明确证据首先在兔网织红细胞中发现,TfR1是一种细胞表面蛋白,与Tf结合并促使其从血浆中被内吞。TfR1作为II型糖蛋白受体同源二聚体,存在于细胞表面;该同源二聚体的细胞外结构域(ECD)可与两分子转铁蛋白结合。TfR1的ECD包含三个子域:螺旋、蛋白酶样和顶端结构域(见图1)。

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图1. 细胞表面TfR1同源二聚体的图示

2.TfR1及其与天然配体组成的复合物的结构

1999年,通过晶体学方法(3.2Å分辨率)首次确定了人TfR1细胞外结构域的结构(图1)。通过晶体学方法展现了TfR1与其两个配体Tf和人血色素沉着症蛋白(HFE)相互作用的分子细节(见图2)。支撑TfR1与其天然配体相互作用的分子细节,是靶向研究能够准确并以TfR1为特异性靶标必须依据的基础。

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图2. 铁内在化和TfR1配体

3.TfR1在恶性肿瘤细胞中的表达

对各组织起源的恶性肿瘤细胞的分析发现,TfR1表达与细胞增殖之间存在正相关。这并不令人惊讶,因为恶性肿瘤细胞本身对铁的需求较高,它是DNA合成所需的辅因子且调节控制细胞周期进程的分子的表达。

4.TfR1靶标

TfR1是进入各种过表达该受体的细胞的广泛可及入口。鉴于TfR1进入细胞的模式是结构性的且其与配体相互作用的分子基础很明确,因此可以为某些靶向治疗所用。TfR1靶向抗体通常与其ECD结合并执行以下两项任务之一:阻止Tf与TfR1结合和将货物运送到细胞中。这些方法包括但不限于仅使用抗体和抗体片段或与小分子、蛋白、核酸及纳米粒子联用(图3)。

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图3. 恶性细胞TfR1靶向抗体疗法

5.抗体

由 于 具 有 高 特 异 性 和 亲 和 力 , 设 计 了 各 种TfR1靶向抗体。首个特异性TfR1靶向单克隆抗体被试图用于抑制肿瘤细胞生长:一种鼠IgG1,被称之为B3/25,通过拮抗作用使Tf与TfR1的结合减弱。从此以后,开发出了可与TfR1各个不同表位结合的抗体;大多数抗体要么起到运输作用,要么直接抑制受体功能。

6.通过TfR1靶向抗体递送抗癌药物

TfR1靶向抗体的特异性高,使其成为促使非选择性治疗药物在肿瘤部位累积的最佳工具,增加细胞内浓度,提高抗癌活性,减少健康细胞的暴露,并提升了总体治疗功效。很多递送方法将抗体或可变区片段与以TfR1为靶标的灵活连接子(scFv)结合在一起,来对抗癌症细胞(图3)。抗体可通过直接与治疗结构相连或与负载了治疗货物的载体相连,输送各种药物。

7.TfR1靶向治疗在临床中的应用

虽然用于癌症治疗的TfR1靶向治疗药物尚未获得FDA批准,但研究者已做了各种努力来提高在临床和临床前环境中TfR1靶向分子的特异性和功效。临床努力侧重于对SGT-53的评估,它是一种负载了p53 DNA的scFv抗TfR1脂质体复合物,用于基因治疗(见表1)对14名晚期实体瘤患者执行Ib期剂量递增临床试验,评估SGT-53与多西他赛联用的功效(NCT00470613)。患者对此联合用药方案耐受良好且显示出临床受益:3名患者达到部分缓解,肿瘤分别缩小-47%、-51%和-79%;另外2名患者病情稳定,肿瘤明显缩小了-25%和-16%。获得这样有利的结果使得在II期试验中进一步评估很有必要。

表1. TfR1靶向抗癌治疗药物的开放临床试验

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研究者已经概述了TfR1成为治疗恶性肿瘤的靶标的简要历史,并总结了通过各种有前景的治疗方法靶向该受体的努力。肿瘤靶向治疗的未来努力将受益于对TfR1功能的分子基础的更好理解。





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