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依维莫司，20亿美元级“重磅炸弹”，6个适应症已进医保

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2023-04-13 来源 : 医药时间

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4月10日，国家药监局官网显示，杭州华东医药康润制药以仿制4类提交的依维莫司片上市申请获得CDE承办受理。目前，国内依维莫司片仅有原研获批上市，首仿尚待决出。

依维莫司属于mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）靶点抑制剂，是哺乳动物雷帕霉素的衍生物，西罗莫司的衍生物，能够抑制肿瘤细胞生长与增殖、抑制肿瘤营养代谢和抗血管生成，起到三重抗肿瘤功效。

mTOR信号通路调控异常与肿瘤发生密切相关，是肿瘤治疗的一个重要靶点。目前国际共识推荐mTOR抑制剂作为TCS-MAL一线治疗药物。

大自然的馈赠

上世纪八十年代初，欧美科学家从吸水链霉菌中分离出了一种化合物，取名叫雷帕霉素（rapamycin）；后续的功能学研究发现：雷帕霉素，具有很强的免疫抑制和生长抑制的能力。

上世纪九十年代初，研究人员成功在酵母菌中找到了雷帕霉素的作用靶点，取名TOR（雷帕霉素的作用靶点，Target Of Rapamycin）。不久，又在哺乳动物和人的基因组里找到了TOR基因的同源基因，取名mTOR（哺乳动物中的TOR，Mammalian Target Of Rapamycin）。

此后，关于mTOR信号通路的研究，如雨后春笋般涌现（截至目前，如果以mTOR作为关键词在Pubmed中搜索，可以找到3万多篇相关的SCI论文）——该信号通路与癌症、代谢病、自身免疫病、神经系统疾病、衰老、生殖等众多病理生理过程密切相关。

在肿瘤领域，mTOR信号通路是众多致癌基因和致癌分子在细胞内进行信号传递的枢纽，可通过介导肿瘤抗凋亡、肿瘤血管生成、肿瘤代谢、肿瘤免疫逃逸等多个环节，促进肿瘤的发生和发展。

2016年，耶鲁大学的Patricia Mucci LoRusso教授综述了各大实体瘤中常见的、通过mTOR信号通路“中介”而发挥促癌作用的驱动基因突变以及各自的阳性率。大家所熟悉的HER2扩增、FGFR突变、PTEN缺失、PIK3CA突变、AKT突变、AKT扩增等驱动基因，都需要mTOR信号通路作为致癌的“二传手”。这些致癌突变，在肺癌、乳腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌、神经内分泌肿瘤、肾癌、胶质瘤、前列腺癌、卵巢癌、头颈部鳞癌、胰腺癌等高发实体肿瘤中，十分常见。

既然mTOR信号通路广泛参与各大实体瘤和常见驱动基因的致癌过程，那么研发特异性阻断mTOR信号通路的靶向药，就是顺理成章的事——依维莫司，就这样应运而生了。从下图的化学结构式可以看出，依维莫司就是在天然的雷帕霉素的基础上改良而来的，不得不说这是大自然给予人类的馈赠。

mTOR 与依维莫司

mTOR 以两种不同形式的催化亚基存在，这两种催化亚基复合物分别为 mTORC1（mTOR Complex1) 和 mTORC2(mTOR Complex2)。这两种复合物参与细胞基因转录、蛋白质翻译起始、核糖体生物合成、细胞凋亡等过程。

mTORC1 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素靶向蛋白调节相关蛋白（RAPTOR）次单元组成，能被依维莫司特异性抑制。而 mTORC2 主要由 mTOR、mLST8 和雷帕霉素不敏感伴侣蛋白（RICTOR）组成，对依维莫司敏感。依维莫司与细胞内 12kDa 的受体 FK506 结合蛋白 12(FKBP12) 结合，形成 FKBP-Sirolimus 复合物，然后作用于一个被称为 FRB 的结构区，从而抑 mTORC1 活性，但似乎并不影响 mTORC2。

需要注意的是也有研究表明长时间（超过 24 小时）依维莫司的作用，也会影响 mTORC2 的功能。mTORC1 的主要功能是调节蛋白质合成和细胞周期进程。mTORC2 可被生长因子激活，磷酸化蛋白激酶 PKC、AKT（Ser473 位点），调节 Rho 家族、GTPases，对改变细胞骨架的形成以及调节细胞存活，迁移发挥重要作用。

依维莫司还可以抑制缺氧诱导因子如 HIF-1 和血管内皮生长因子的表达等调控肿瘤细胞营养代谢及肿瘤血管生成。

20亿美元级，市场竞争激烈

依维莫司片的原研是诺华制药，最早于2003年在瑞典获批上市，2006年开始在欧洲市场全面上市。2009年3月，依维莫司片(商品名：Afinitor)在美国获FDA批准上市，这是FDA十几年来首个批准的肝移植免疫抑制剂。一直到2013年6月，依维莫司片获国家药监局批准进入中国市场，商品名为飞尼妥。