过去的20年，癌症的治疗取得了许多令人激动的进步。

假设有机会回到过去，可以告诉2003年。20年后，有些癌症已经成为慢性疾病甚至被治愈、anti-PD药物成为抗肿瘤的基础用药全年销量达600亿美元、制药技术的进步不仅带来了几个爆款产品还开启未来探索之路（ADC、TCE、CAR-T）、非小细胞肺癌的治疗已经百花齐放、来那度胺后来年销超百亿美元并且启发了蛋白降解、细胞基因治疗已经稳稳地进入临床。

与此同时，PD-1后难再有‘PD-1’、癌症靶标的探索越来越困难、爆款产品的成功是运气和能力的结合、专利悬崖仍难跨越、研发效率难以提高、难治的癌症依然难治。

尽管在治疗结局上取得诸多进步，但人们知道的还是很少，大多数时候仍在宏观层面去诊断和治疗。不知道为什么PD-1阴性的患者对PD-1仍然有效、不知道CD3-TCE究竟是如何发挥作用的、不知道哪些DLBCL患者对一线R-CHOP真的无效、甚至中国肺癌患者中EGFR比例高的原因都不是很清楚。

如果我们把上述情况当成一种治疗的范式（paradigm），那这种范式或许是经验主义和实证主义的结合，造成这种情况的根本原因在于癌症的复杂性、异质性及其独特的演化能力。（本文中癌症等同于恶性肿瘤）

展望未来20年，如果可以对癌症的诊疗大胆假设。首先，一级预防、早期诊断仍然是最高效的癌症管理方式。其次，新技术（单细胞测序、表观遗传、生物信息、人工智能等）将推动目前治疗范式的精准化，是真正意义的精准化。再次，制药技术的迭代改进将生产更多好的药物，以医学需求为指导开发，结合新技术或许将产生颠覆性创新。最后，改善落后国家和地区的药物可及性和治疗规范性，提高整体人群的治疗预后。

无论如何，药物监管部门（以FDA为代表）在整个研发过程中扮演指挥官的角色。过去几年里，FDA对肿瘤药物的开发提出了一系列新要求，例如：剂量探索的方式、加速批准、以及伴随诊断。

3月27日，FDA发布肿瘤药物加速批准（AA）的临床试验设计指南初稿，其核心是提高对AA的要求。

随机对照研究支持加速批准（推荐）：’ONE-TRIAL’设计，用单个随机对照研究解决三个问题：中期分析的ORR数据支持加速批准、最终分析支持正式批准、继续随访支持对长期数据的要求。

设计两个随机对照试验：一个支持AA（ORR为终点），另外一个支持常规批准（OS/PFS等为终点）。

以单臂研究支持提出更高要求：1）疗效评估方法需要写入说明书并保持一致；2）样本量的估计应同时考虑DOR和安全性，非单纯ORR。

对后期确证性三期的要求变得更为严格，明确要求在BLA申报时确证性研究需要进展顺利，在BLA批准时基本完成入组。

相比不同国家地区，附下表摘自《中国附条件批准政策梳理及抗肿瘤创新药审评标准浅析》，对比不同地区对AA的要求。

6月20日，FDA发布关于肿瘤药物体外诊断开发的指导规范，这是Dr Richard年初提出的minimal performance criteria的落地，旨在解决‘一药一伴随’的开发低效问题。

该指导规范作为Pilot项目，FDA接受9家药企申请试点，预计3年时间完成。符合申请的条件包括：1. 该体外诊断的开发是必要的，2.药物的预期获益大于风险，3. 具有相应的已被授权的临床试验方法，比如NGS、IHC、FISH等。

项目的最终目的是：探索符合要求的实验室诊断（LDT）进入伴随诊断领域，而不再依靠传统‘一药一伴随’的诊断。今后，FDA将批准新药治疗存在**基因突变的肿瘤患者，**基因突变可以通过不同LDT来诊断，而不用单独开发每一个CDx。

下面总结过去6个月中癌症的部分进展。2023年1月，Nature Review Drug Discovery（NRDD）杂志发布对2023年重磅药物的销量预测。

Keytruda预估达到238亿美元，Opdivo预估110亿美元。

新药研发是一项高风险、长周期和昂贵的活动。关于提高研发效率的问题，从公司组织结构、研发模式、开放创新等多个维度均难以解决。

最近数据，一个成功上市的药物的平均花费大约26亿美元。分析168个上市产品，43%的产品会超过26亿美元总销量，但其他大部分产品仍然是不盈利的。

Anti-PD-1是过去10年最成功的抗肿瘤药物。全球PD-1的商业价值预计已经超过600亿美元/年，巨大的商业价值仍然在吸引众多参与者。

截至2021年12月底，全球有超过5,600项临床研究正在进行中。尽管仍然可以寻找独特的医学需求，但重复的研究设计难免产生巨大的资源浪费。

4月20日，几位专家在NEJM发表评论，关于ICI的创新提出以下建议，1.开发肿瘤抗原特异性，更为精准安全的治疗，2. 探索记忆性T细胞，以提高疗效的持久性，3. 开发bio-similar产品，减少没有必要的简单重复。

PD-1类药物在商业上取得巨大成功，源自肿瘤医学上的基石地位。以NSCLC为例，未来10年，PD-1和EGFRi仍是最重要的两种治疗类型，其次为ALK/ROS1、血管抑制药物和少见靶点的靶向治疗等。仅NSCLC一项，ICI类药物将产出260亿美元的市场。

NSCLC的其他在研项目中，值得关注的几个方向包括：

1. TIGIT联合durvalumab用于不可切除Stage 3期NSCLC的临床三期研究（SKYSCRAPER-03）

2. Oleclumab（anti-CD73）或Monalizumab（anti-NKG2A）联合durvalumab用于Stage 3期NSCLC（PACIFIC-9研究）

3. Lazertinib联合amivantamab对比奥西替尼用于某些类型的NSCLC患者（MARIPOSA研究）

4. 针对奥西替尼治疗失败人群，对比amivantamab联合化疗和单药lazertinib治疗（MARIPOSA-2研究）。

文章发表在2023年4月NRDD。

肿瘤药物开发由两种主要力量驱动：科学的探索和技术的革新。4月13日，Cell杂志发表了数位国际专家对于肿瘤研究未来的思考。

辉瑞公司Jeffrey Settleman认为，过去20年肿瘤靶向治疗取得重大进步，但”Low Hanging Fruits”大部分已被摘走。靶向治疗后的疾病进展在所难免，这源于肿瘤的异质性特征。因此，应考虑利用单细胞基因组学、活细胞成像在内的新兴技术，去了解包括表观遗传学在内的肿瘤异质性，从而开发更适合的治疗方案。

复旦大学樊嘉院士认为，应考虑如何增强肿瘤特异性抗原的免疫反应。这些反应可以通过多种方式实现，例如放化疗、溶瘤病毒治疗、肿瘤抗原疫苗的接种、工程T细胞输注等方式，刺激肿瘤抗原特异性T细胞产生，识别和杀灭相应癌细胞。

瑞士洛桑大学的Johanna A. Joyce认为，对肿瘤微环境（TME）的识别非常重要，这是解决肿瘤的重要方式之一。结合单细胞分析和空间转录组学的泛癌症研究，揭示TME中复杂的细胞生态系统，确立空间生态位，了解肿瘤与血管、免疫细胞、基质细胞之间的关联性。对TME的深入了解是充分发挥适应性免疫治疗的重要条件。

关于对TME的深刻理解，推荐Cancer Cell在3月13日发表的一篇长篇综述。文章详细阐述了肿瘤的发生、发展、转移的全部过程，包括对构成TME的细胞类型、功能等方面的详细描述。

癌症的发生起源于单个细胞的异常，建立在遗传背景下的二次打击。单个细胞无法形成完整的肿瘤，它们通过招募周围细胞形成有益的肿瘤微环境，为其提供营养、逃避免疫监视，不断赋能从而逐步形成晚期癌症。因此，我们应该以立体的、系统的角度去理解肿瘤，尽管这非常困难。

肿瘤TME的构成包括各种免疫细胞、癌症相关成纤维细胞、内皮细胞、周边细胞和其他因组织而不同的细胞类型。这些细胞在肿瘤形成初期是正常的，变坏是逐步的。

首先，癌细胞召集这些细胞形成细胞外基质（ECM）以构建肿瘤的支持性微环境，典型案例是PD-1通路逃避免疫攻击；其次，TME中的细胞因子、趋化因子、生长因子等也参与细胞之间的通讯，使肿瘤细胞具备更强的生长和转移能力。

回到NSCLC，EGFR是重要的治疗靶点，亚洲不吸烟的肺腺癌患者人群EGFR突变发生率约为60-70%，远高于西方人群。除了种族差异外，是否有其他原因。

4月1日，Nature杂志发表了一篇文章。研究遵循癌症的二次打击学说，提出PM2.5为主的空气污染是主要的二次诱发因素。

PM2.5促发肺部巨噬细胞的大量涌入，导致IL-1β的释放，后者是导致癌症发生的重要原因之一。这是否可以解释亚洲非吸烟人群EGFR比例较高？

3月4日，Sotorasib的确证性三期CodeBreaK200研究发表在Lancet杂志。自2020年6月到2021年4月，研究1：1随机345例患者接受Sotorasib和多西他赛治疗。

中位随访17.7个月，研究主要终点PFS分别为5.6个月和4.5个月（HR 0.66, P=0.0017），OS分别为10.6和11.3个月（HR 1.01），治疗组常见3级和以上AE为腹泻（12%）和肝功能异常。

尽管研究获得PFS统计学阳性结果，但OS却无差异。这可能与方案允许交叉有关，sotorasib组在PD后36%患者接受其他治疗，多西他赛组有42%患者，包括35%的患者接受后续Kras G12C抑制剂治疗。

CodeBreaK200与单臂CodeBreaK 100的数据有些差别。例如，ORR分别为28.1%和37.1%，PFS为5.6m和6.8m，OS为10.6m和12.5m。

这种差异除了由于入组患者的不同，例如脑转移、年龄、前线治疗情况等，也应该考虑到研究执行过程造成的差异。相比随机对照在全球数个国家开展，单臂研究通常只在有限的研究中心，对研究结果也会产生影响。

个人认为，尽管研究结果不尽如人意，但不会影响正式批准。临床研究或是自然和社会科学的有机结合，人参与其中当然要考虑人的因素。CodeBreaK200研究需要允许患者在PD后接受其他治疗，不同的后续治疗会影响OS。

但是，这并不代表OS不重要。

上市产品的广泛真实的临床获益或许可以通过多个维度来获得。设计执行良好的随机对照临床III期研究是最高等级证据来源，但特别是针对2L+晚期患者的临床研究，由于前线治疗失败后的不确定变得更大，因此很难用一个研究回答所有的临床问题。

当产品符合一定的标准，或许可以通过收集真实世界数据、患者/医生/支付方的访谈和反馈、前线研究的结论等，多个角度综合评估。

Sotorasib是全球第一个获批的Kras G12C抑制剂，紧随其后的是adagrasib。仅从现有临床数据看，这两个产品很难改变临床实践。长远来看，却具有特殊价值。

接下来，Kras G12C抑制剂在1L NSCLC中的探索是非常重要的。例如，探索联合治疗，考虑Kras突变患者的高TMB情况联合ICI治疗，或者进入其他瘤种（例如CRC）中。

Adagrasib联合上游anti-EGFR的探索，在小样本研究中证实了明显的获益，目前临床三期研究正在进行中。

NEJM杂志发表了该前期研究数据，44例晚期CRC患者接受adagrasib单药，32例接受联合治疗。随访20.1和17.5个月，ORR分别为19%和46%，中位DoR分别为4.3月和7.6个月。

相比单药，联合治疗ORR和DOR获得明显提高。一般来讲，Kras突变是EGFR抑制剂的使用的排除标准，再次展现了格外的add-on优势，这是机制上的突破。

更为重要的是，G12C后，如何全面打开KRAS这扇大门。

假设G12D成药后，包括胰腺癌在内的诸多实体肿瘤的治疗预后一定会得到改善。当pan-KRAS成药后，整个实体肿瘤的治疗格局或将发生较大的变化，拭目以待。

KRAS G12C突变结合位点Switch II口袋区面很浅且动态变化，KRAS G12C抑制剂通过优化增强与突变位点半胱氨酸的共价结合，使药物锁死该位点。

可惜的是，其他KRAS突变位点则缺少该结合机制，KRAS G12D位点的天冬氨酸无法使共价药物结合上去。如果使用非共价药物，则需要10万到100万倍结合力的增加，使药物筛选变得非常困难。

Mirati公司是KRAS领域探索的领导者，该公司研发的MRTX1133在一定程度上解决了上述问题。MRTX1133并非共价结合G12D，但发挥了近似共价紧密结合的效应，在临床前研究中得到初步论证。

除此之外，仍有众多候选药物在不同阶段，小分子抑制剂、分子胶、蛋白降解。

Pan-KRAS抑制剂是极具吸引力的一类药物。走在前列的Pan-KRAS抑制剂是BI、Revolution和Astellas的分子胶/蛋白降解药物。

5月31日，MSKCC和BI公司在Nature杂志发文，介绍了一种新型泛KRAS抑制剂，可以把KRAS蛋白的各种突变体锁死在非活性状态。

KRAS抑制剂的获批为NSCLC的治疗增加了新的手段。晚期NSCLC的治疗选择已经从20多年前的单纯化疗，逐步发展到完整的、仍然不断前进的治疗整体策略。包括传统化疗、靶向、ICI、甚至肿瘤电场的极度细分领域。除了NSCLC外，在急性髓系白血病中也呈现了这一现象。

3月25日，Dr Lai发表关于AML治疗的综述。

文章详细介绍了传统3+7方案之外的诸多进展，2017年还曾表示20年没有批准一个新药的AML领域，如今确是百花齐放。

再谈谈淋巴瘤。4月19日，FDA批准ADC Polivy（polatuzumab vedotin）联合R-CHP 方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+泼尼松）一线治疗DLBCL，这是近20年来FDA批准的首款一线新药。批准临床依据来自临床三期POLARIX研究。

该研究入组879例1L DLBCL患者，1:1随机接受Pola-R-CHP对比R-CHOP治疗，中位随访28.2个月，主要终点2y-PFS分别为76.7%和70.2%（HR 0.73，P=0.02），2年OS分别为88.7%和88.6%，安全性、CR率等指标没有明显差异。

尽管研究取得阳性结果，但FDA仍然在3月9日召开了ODAC会议。讨论核心问题是仅凭PFS的统计学提高，缺乏CR差异和OS改善的情况下，是否应该批准POLIVY。最终的投票结果是，11票同意，2票反对。

尽管该结果无强制性，但FDA仍然在一个月后给予了批准，批准限定IPI≥2分的一线患者。

March 9, 2023: Meeting of the Oncologic Drugs Advisory Committee Meeting Announcement - 03/09/2023 | FDA

回顾POLARIX研究，它的成功有大比例的运气。研究纳入879例患者，样本量很大，R-CHOP组中有更多患者早期脱组、且纳入了更多的ABC亚型，整个研究的IPI 3-5分的患者的占比高，研究者评估的PFS为主要终点（罗氏三期几乎都是研究者评估）。

如果仅看结果，2y-PFS率提高6.5%，但并未带来生存获益，CR也没有差别。这也很好理解，R-CHOP里多加了一个ADC，因此延缓了疾病进展。

为什么进展延缓，但没有OS获益呢？研究报道Poly组有13例患者因为AE死亡，高于对照组的10例。其次，进展后的挽救性措施有很多，133例R-CHOP组中仅8例患者接受Poly治疗。这或许让FDA在批准时发生犹豫。

总的来说，在近20年没有新药获批的1L DLBCL中，Polivy的批准仍然具有积极价值，起码可以提供一种延缓疾病进展的治疗方式。对于DLBCL这样一类可以治愈性的癌症来说，疾病的进展是分批出现的，或者说分批次淘汰的（最耐药的第一批进展、最后留下的是可以治愈的），因此降低早期批次患者的数量，对整体治疗情况有益。

6月15日，FDA批准Glofitamab用于RR-DLBCL或FL转化LBCL的挽救性治疗。支持获批的是NP30179关键研究，入组患者的ORR为56%，CR为43%，中位缓解持续时间1.5年。

安全性方面，CRS的3和4级分别为2.6%和1.3%，53.9%的患者在首次给药后发生。在第3周期之后再发生CRS的比例低至2%。感染发生率为38%，3级和以上的占比15%，最常见感染类型包括COVID-19，败血症。有7例感染相关死亡，5例因为COVID，2例为败血症。

Glofitamab再次证明了TCE类药物的临床价值。此类药物在实体肿瘤中发展缓慢，而在血液肿瘤中已经取得了比较多的进展，例如CD20、CD19、BCMA、GPRC5D和FcRH5作为靶点。

究其原因，可能是因为实体肿瘤存在肿瘤微环境并且缺乏合适的治疗靶标。血液肿瘤分布广泛，B系肿瘤中的治疗靶点的耐受性高，对on-target off-tumor效应的容忍度高，完全清除B细胞并不会给患者造成直接的致命危险。

尽管TCE在实体肿瘤中的应用前景有限，但在部分肿瘤中也有可能会取得进展。

以SCLC为例，DLL3-CD3就是一个热门方向，tarlatamab是由Amgen开发的一款DLL3-CD3的TCE。

发表在JCO的一项临床I期数据显示，入组107例SCLC患者，接受剂量递增0.003mg到100mg（n=73），剂量扩增100mg（n=34）。

大部分患者为2线治疗失败后，ORR为23.4%（15.7，32.5），包括2例CR和23例PR，中位DOR为12.3个月，疾病控制率为51.4%，中位PFS和OS分别为3.7个月和13.2个月。

安全性方面，52%的患者发生CRS，包括1例3级CRS患者。

仅从数据来看，SCLC治疗的ORR参考价值有限。但TCE治疗后出现治疗反应的SCLC患者，他/她们的反应比较持久，持续时间超过1年。

CRS的发生率似乎可以接受。接下来可能需要探索联合治疗的可能性，或者作为铂耐药人群的单药挽救性治疗策略。

TCE的主要应用场景还是在血液肿瘤中，下面还需要处理的诸多问题包括：1. 如何管理毒性，2. 探索联合治疗，3.寻找前线的应用场景，4. 解决复发。

TCE临床应用的关键是对毒性的管理。CRS似乎是很难避免，但对低级别CRS的管理并不复杂。目前已经有多种切实可行的方法，例如，给药前预处理、降低双抗中对CD3的亲和力、递增式给药。

皮下剂型或可降低严重CRS的发生率，但皮下TCE的CRS发生相比静脉是延迟的，这与血药浓度有关。

TCE的另一个问题是管理严重感染。免疫球蛋白的大规模清除、T细胞耗竭（由于TCE的持续激活）、粒细胞缺乏、长期免疫抑制药物的使用，都会进一步导致患者细胞和体液免疫受损。

一些机会性感染，甚至COVID感染始终不能转阴，会导致严重后果，最终治疗失败。因此，对于接受TCE治疗的肿瘤患者，应特别警惕感染的发生，预防做到位。此外，应关注TLS、脱靶效应以及神经毒性。

TCE治疗失败的原因，主要有三大类：肿瘤相关特征、T细胞的问题以及异质性肿瘤微环境。

如果说TCE的主战场在血液，那么ADC应该在实体肿瘤。

Enhertu取得瞩目的成功后，ADC在商业上也格外热闹。2023年3月份辉瑞以430亿美元收购ADC龙头企业Seagen，4月BioNTech从DualityBio引进2个ADC产品，AZ引进Claundin18.2的ADC产品，Amgen承诺20亿美元支持Synaffix的ADC开发平台。

2022年，Merck支付最多93亿美元引进Kelun-Biotech的7款ADC产品，2020年Gilead以210亿美元收购ADC企业Immunomedics，等等。

6月12日，NRDD杂志发表关于ADC类药物的长篇综述。

ADC类药物由三种关键成分组成：抗体（antibody）、连接子（linker）、有效荷载（payload），任何一个组件的优化都会带来更好的ADC药物。

目前，全球已经有十几个ADC类药物上市。包括针对血液肿瘤的CD33、CD30、CD20、CD79b、BCMA、CD19；针对实体肿瘤的HER2、nectin-4、TROP2（三阴乳腺癌）、组织因子TF（转移性尿路上皮肿瘤）以及叶酸受体a（卵巢癌）。

文章提到，过去的20年里，大约97个ADC产品终止研发，大部分是针对实体肿瘤开发的产品。终止开发的最主要的原因还是缺乏疗效，其次是不可接受的毒性反应。

总的来说，一个好的ADC产品需要有合适的靶抗原、活性连接子、有效荷载（微管蛋白结合剂、DNA靶向剂）、合适的药物抗体比（DAR）值、以及恰当的临床应用场景。

值得一提的是药物抗体比（DAR），是指附着在单个单抗上的有效载荷分子的平均数量，通常在2到4个分子之间。在极少数情况下，通过使用亲水链接器有效载荷可以安全地实现高达8的DAR，如Enhertus和Trodelvys。DAR对ADCs疗效的测定非常重要，此外，DAR可能影响药物在循环中的稳定性、PK和ADC的毒性。

6月20日，默沙东公布KEYNOTE-585研究未达到主要终点。研究为一项临床三期项目，评估Pembrolizumab联合化疗对比安慰剂联合化疗，作为局部晚期可切除胃食管腺癌患者的围手术期治疗。研究主要终点为EFS，EFS的改善无统计学差异。

6月22日，Elevidys获得美国FDA加速批准上市，成为首个治疗杜氏肌营养不良（DMD）4-5岁患者一次性基因疗法。这些患者携带DMD基因突变，Elevidys是首个通过加速批准上市的体内基因疗法。

ASCO 2023

时隔四年，很高兴再来芝加哥。今年ASCO的热点不是很多，根据疾病领域挑选以下研究分享。

胸部肿瘤

ADAURA研究对比IB-IIIa期NSCLC患者，在标准的术后化疗后，接受奥希替尼（80mg QD）或安慰剂治疗的远期疗效。研究主要终点为II-IIIa期患者的DFS，次要终点包括OS。

研究2015年开始，1:1随机682例患者，2020年9月发表首次数据时，其DFS分别为NR和19.6个月（HR，0.17），成熟度仅5%。本次ASCO公布的是长期OS数据。

ASCO结果也快速刊发在NEJM，两组5年OS分别为85%和73%，HR 0.49，P<0.001；整体Ib-IIIa期人群中，5年OS分别为88%和78%，两组仅发生死亡事件42和82例（OS成熟度12%和24%）。

ADAURA研究首次证实DFS获益确实可以转化为OS，对于可手术的早期NSCLC患者进行突变检测非常有必要。对于此类患者，奥希作为辅助成为标准治疗，疗程3年。

值得关注的研究方向：1. MRD指导下的更长期（>3年）TKI维持？2. IA2到IA3期患者辅助治疗（ADAURA2研究）；3.奥希替尼新辅助（NeoADAURA研究）。

CheckMate816研究探索Nivolumab作为新辅助能否改善肺癌患者预后。研究纳入可切除的IB到IIIA期NSCLC患者，后续手术患者中随机接受Nivolumab联合化疗（n=149）对比化疗（n=135），EFS具有差异。

KEYNOTE-671研究是一项随机双盲三期研究。探索Pembrolizumab联合化疗作为新辅助疗法，并在手术后Pembrolizumab作为单药辅助的整体治疗策略，治疗可切除II-IIIB期NSCLC患者。

研究1：1随机797例患者，主要终点为EFS和OS。ASCO报道，Pembro组24个月的EFS为62.4%，安慰剂组为40.6%（HR 0.58，P<0.00001）；24个月OS分别为80.9%和77.6%（HR 0.73，P=0.02124）。

EFS定义为首次局部复发、出现不可切除肿瘤、疾病进展和死亡。

671研究是全球第一项围手术期PD-1联合化疗的三期随机对照研究，连同CheckMate816、Aegean、Neotorch等共同奠定肺癌PD-1药物作为围手术期治疗方案。研究同期发表在NEJM。

Keynote-789研究探索EGFR-TKI耐药后的非鳞NSCLC治疗方案。目前这些患者的治疗方案包括含铂化疗、联合PD药物、或联合血管抑制。

EGFR突变NSCLC患者前线一般不适用ICI，在后线中，1：1随机接受化疗vs.化疗联合Pembro，主要终点为PFS和OS，研究未到统计学差异。

中位OS分别为14.7个月和15.9个月（HR 0.84，P=0.0362），PD-L1≥1%人群OS为14.1个月和18.6个月，阴性为14.7个月和15.7个月。PFS分别为5.5个月和5.6个月（HR 0.8，P=0.0122）。

因此，对于EGFR-TKI耐药后患者，再次活检非常必要。仅对PD-L1高表达人群可能获益与化疗联合PD-1治疗，其他人群暂时不支持使用ICI。

LUANR研究为含铂治疗失败后的二线NSCLC寻找治疗方案。研究1：1入组276例患者接受TTFields联合SOC（PD-1或多西他赛）对比SOC治疗，主要终点OS分别为13.2个月和9.9个月（HR 0.74，P=0.035）。联合PD-1组患者的OS分别为18.5个月和10.8个月（HR 0.63，P=0.03）。

研究尽管取得阳性结果，但由于临床实践的迅速变化，受到质疑，认为二线能够接受PD-1联合的患者已经很少了。

个人不太同意这一观点。LUNAR研究为2L+及以上NSCLC患者提供了一种非侵入性的治疗手段。在快速变化的外部治疗实践中，没有一个研究，特别是针对2L+晚期肿瘤患者变异性很大的背景下，可以回答所有的临床问题。对于此类具有高度医学需求的患者，提供预设的整体阳性结果的治疗方案或许是可行的，而针对具体问题的答案或可以从未来中寻找和优化。

IND227研究探索分析顺铂/培美曲塞± Pembrolizumab治疗恶性胸膜间皮瘤（MPM）的临床三期研究。顺铂/培美曲塞（PC）确立MPM标准化疗方案20年，CheckMate743研究提供了双免治疗选择，OS提高4个月但获益人群，但对于上皮样人群获益有限。除了化疗、双免外，TTFields也是获批的治疗方法之一。

本研究440例患者，随机分为PC和PC联合Pembrolizumab，主要终点OS分别为16.13个月和17.28个月（HR 0.79，P=0.0324），为MPM患者提供了新的治疗方案。

中枢神经系统肿瘤

INDIGO研究探索治疗IDH突变低级别脑胶质瘤GBM的新疗法。2级弥散型GBM，疾病本身进展较慢，但无法治愈且即将伴随毒性较大的放化疗治疗，为了进一步延缓疾病进展，提高年轻患者生存治疗。

INDIGO三期研究探索IDH1/2抑制剂Vorasidenib（N=168）对比安慰剂（N=163）治疗IDH1/2突变型2级GBM。主要终点为PFS，为27.2个月vs. 11.1个月。

研究的价值在于：对于疾病进展较为缓慢的2级GBM年轻患者来说，vorasidenib提供一种治疗方案，延缓患者接受放化疗的时间。

同时，vorasidenib作为ivosidenib（IDH1）和enasidenib（IDH2）兄弟产品，Agios公司在肿瘤代谢途径中挖掘了更多的可能性，改变了临床实践。研究结果同期发表在NEJM。

消化道肿瘤

NAPOLI-3研究探索NALIRIFOX方案（脂质体伊立替康、5-FU/LV、奥沙利铂）治疗晚期转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）。

mPDAC患者预后差，常用临床治疗方案包括白蛋白紫杉醇联合吉西他滨（或S-1）、FOLFIRINOX（奥沙利铂、伊立替康、5-FU/LV）。NAPOLI-3研究1：1随机入组770例患者，主要终点OS分别为11.1个月和9.2个月（HR 0.83，P=0.04）。

NALIRIFOX方案的ORR和PFS相比FOLFIRINOX和AG方案更号，但伴随更高的胃肠道毒性反应。OS与FOLFIRINOX没有区别。

PROSPECT临床III期研究探索新辅助放化疗 vs. 新辅助FOLFOX选择性联合放化疗以及全直肠系膜切除（TME）治疗局部晚期直肠癌。

研究的初衷是采用非劣效的方案减少骨盆放化疗带来的并发症问题。两组纳入585和543例患者，主要终点5y-DFS为78.6%和80.8%（HR 0.92），5y-OS为90.2%和89.5%，两组无明显差异。

血液肿瘤

CARTITUDE-4临床III期研究探索Cilta-cel（CAR-T）对比SOC（PVd或DPd）用于来那度胺难治性RRMM患者的疗效和安全性。

研究1：1随机419例患者，主要终点PFS分别为未达到vs. 11.8个月（HR 0.26，P<0.0001）。CAR-T治疗效应更为持久，ORR为99%，CR及以上为86%，72%患者获得MRD转阴。

针对这一特别难治的患者人群，Cilta-cel展现了优秀的治疗结局。研究同期发表在NEJM。

ZUMA-7临床III期研究OS数据公布，CD19-CAR-T治疗Axicabtagene Ciloleucel（Axi-Cel）对比SOC治疗难治复发大B细胞淋巴瘤，以往这些患者接受化疗联合自体干移植。

Axi-Cel对比SOC（化疗+自体干）的主要终点EFS具有显著优势，HR为0.398，P<0.0001，样本量为359例患者。

研究随访47.2个月，4年OS分别为54.6%和46.0%（HR 0.726）。安全性方面，Axi-Cel相比SOC有更高比例感染发生、CRS以及神经毒性，血液学毒性两组相似。

ZUMA-7是近30年来第一个在2L的LBCL中获得OS阳性数据的三期研究。

SWOG S1826研究对比Nivolumab和Brentuximab Vedotin（Bv）联合AVD用于进展期cHL患者的安全性和疗效，主要终点PFS。

研究设计旨在Bv-AVD方案基础上进一步提高（相比ABVD的6y-OS分别为93.9%和89.4%），Bv-AVD方案仍有7-20%患者出现复发，并伴随神经毒性等不良事件。

研究1：1随机994例患者接受N-AVD和Bv-AVD治疗6个周期，中位随访12.1个月，1年-PFS分别为94%和86%，死亡人数分别为4和11人。

SWOG S1826研究为预后很好的患者提供了另外一种治疗选择，也为临床药物开发路径提供一条思路。

ICML 2023 & EHA 2023

简单摘录几个数据和研究。

中国淋巴瘤数据库发布流行病学数据。截止2023年3月，共收集并分析10,000例患者临床数据。中国淋巴瘤患者中位年龄为54岁，NHL和HL分别占比89%和11%。所有患者中，IV期占46.9%，大约1/3的患者出现B症状。

B-NHL中，最常见的类型为DLBCL（44.4%），其次为FL（11.3%）、MZL（5%）、MCL（4%）、SLL/CLL（1.9%）。T-NHL中，最常见类型为NK/TCL（5.3%）、AITL（3.2%）、PTCL NOS（2.6%）。

6月17日，BMS首次公布anti-CD19的CAR-T疗法Breyanzi的两项关键性研究数据，分别为TRANSCEND FL研究（RR-FL，二期）和TRANSCEND NHL 001研究（RR-MCL队列）。Breyanzi（liso-cel）控制CD4+和CD8+细胞比例，有更好的安全性特征，于2021年2月获美国FDA批准用于RR-LBCL。ICML公布的两项研究。

TRANSCEND FL研究纳入101例患者，ORR为97%，94%达到CR，12个月时82%的患者仍保持疗效反应。安全性，58%患者报告CRS，1%患者出现3级CRS，2%出现2级中性粒细胞减少。

TRANSCEND NHL 001研究分析MCL患者74例，ORR未86.5%，CR为74.3%。按安全性方面，61%患者报告了CRS，1%为3/4级CRS。

各项CAR-T的开发进展占据血液肿瘤的半壁江山。

Wugen开发的针对T系肿瘤的WU-CAR-T-007产品，是一种靶向CD7的通用型CAR-T产品。采用CRISPR/Cas9基因编辑技术敲除了CAR-T细胞表面的CD7和TRAC，降低GVHD风险的同时发挥保护CAR-T细胞的作用。报道的临床I/II期研究，12例患者在所有剂量水平上都有良好的耐受性，可评估患者的ORR为57%。

Mustang开发的MB-106针对B-NHL/CLL，是一种全人源、第三代、CD20靶向自体CAR-T细胞疗法。

Galapagos开发的GLPG5201用于RR-CLL，是一款快速生产的第二代CD19-CAR-T细胞产品。Vein-to-vein的时间可以缩短至7天，表现出体内扩增的情况。

最后，在这里对过去半年的癌症进展做个总结。

首先，监管在不断提高对肿瘤药物开发的技术要求。这是好事。

其次，未来3-5年中，特别值得关注的点在于：蛋白降解/分子胶为基础的pan-KRAS抑制剂的开发、TCE在血液肿瘤中的应用、ADC在实体肿瘤里的突飞猛进，以及细胞基因治疗的百花齐放。