竺晓凡

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）儿童血液病诊疗中心主任
美国血液学会会员
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会常务委员
天津市医学会儿科分会血液学组主委
天津市小儿肿瘤专业委员会副主委
中国医师协会小儿血液肿瘤专业委员会副主委。《中华儿科杂志》、《中华血液学杂志》等7家杂志编委

大家知道儿童急性淋巴细胞白血病总体疗效非常好，总生存率可达80%以上，但其中也存在一些瓶颈问题，譬如免疫分型中T急淋的疗效相对于B急淋差； B急淋的治疗研究发展非常快，包括靶向药物、免疫靶向治疗以及最近几年非常火的CAR-T细胞治疗，使得B急淋的疗效进一步提高，但针对T急淋的治疗研究很少，现有的免疫治疗和细胞治疗在T急淋的应用上还有很多限制。

在本届的ASH会议上，很荣幸我们团队的一项工作受邀进行了口头发言。我们的这项工作是针对儿童T细胞急性淋巴白血病（T-ALL）发病机制及靶向治疗探索的一项研究。T-ALL是一类发病快，预后差，危险程度高的白血病亚型。经过近年来的全基因组及外显子组测序研究发现，表观遗传相关基因的突变与T-ALL的发生密切相关，其中就包括组蛋白甲基化酶复合物PRC2组分EZH2，SUZ12和EED等三个基因的突变，在接近1/4的T-ALL病人中发现了PRC2组分基因的突变。

我们的研究纳入了62例儿童T-ALL病人，通过对EZH2，SUZ12和EED三个基因进行了靶向测序，12例患儿中发现了EZH2，SUZ12或者EED基因的突变。为了探索PRC2突变T-ALL患儿的表达谱特征，我们对这12例患儿进行了转录组测序，结果发现了酪氨酸激酶受体蛋白FLT3表达在PRC2突变的T-ALL中显著升高，且表达水平显著高于无PRC2突变的T-ALL病人。为了进一步验证PRC2突变与FLT3之间的调控关系，我们在T-ALL细胞系Jurkat细胞中利用CRISPR/Cas9系统敲除了EZH2基因，确实发现了FLT3表达的升高以及FLT3信号通路的激活，进一步机制研究发现EZH2调控FLT3启动子区域的转录活性进而调节FLT3的表达。随后我们发现与无PRC2突变的T-ALL相比，含有PRC2突变的T-ALL原代细胞对FLT3小分子抑制剂索拉菲尼（Sorafinib）和奎扎替尼Quzartinib更敏感，表明FLT3小分子抑制剂是潜在的治疗PRC2突变T-ALL病人的靶向药物。

这项研究的最大意义是发现了新的急性T淋巴细胞白血病的潜在治疗靶点，不但有利于更加精准的指导T急淋治疗，而且拓宽了T急淋的治疗选择。

章婧嫽博士在ASH现场做汇报

我们团队成立到现在已经18年，近5年在院所支持下，团队发展有了更好的平台，2014年在儿童急性髓系白血病研究中发现了一个新的抑癌基因，这项研究结果发表在NATURE GENETICS上。

我们团队除了专长于儿童白血病的诊疗与研究外，儿童骨髓衰竭性疾病等也是我们的主攻方向，目前正在总结前期的工作成果与经验，今年ASH上就有一项相关工作的壁报展示（No.1688），去年EHA还有一个口头发言。本届会议我们还有其他三个壁报展示（No.1051,No.1298和No.3817）。期待我们对儿童骨髓衰竭疾病的研究与总结可供同行借鉴。

竺晓凡教授团队在ASH年会

在本次会议上，其它几个T-ALL的口头报告工作也很有意义，包括：1）Hedgehog信号通路负调控蛋白PTCH1在接近16%的高危T-ALL患儿中存在失活形式突变。野生型PTCH1在转入突变型PTCH1的细胞系中后会引起细胞凋亡增加，增殖减慢，Hedgehog信号通路激活形式小分子可以逆转野生型PTCH1造成的影响。此外，在斑马鱼中的体内试验表明PTCH1敲除会显著增加Notch1诱导的T-ALL的进程，表明Hedgehog信号通路是PTCH1失活T-ALL的潜在治疗靶点； 2）JAK/STAT信号通路相关基因激活形式突变在T-ALL存在比例较高，是T-ALL发生的一个重要原因。SOCS5是JAK/STAT信号通路的负调控蛋白，在T-ALL细胞系中敲除SOCS5会显著引起T-ALL细胞增殖减慢，同时会引起下游信号通路的激活。体内T-ALL细胞系移植试验表明敲降SOCS5会引起受体小鼠存活时间变短，进一步确认SOCS5的负调控作用；3）微小残留病（MRD）是评估白血病预后的最重要指标。在T-ALL的MRD评价中，用PCR的方法检测TCR重排是最为常用的一种方法，但仍有10-15%的T-ALL患者无法用PCR检测到TCR重排。此项研究发现，在PCR方法不可用的情况下，流式检测T-ALL MRD是一类有效的替代方法。此外，无论是流式还是PCR的方法检测MRD，10^-3对预后的指导意义要优于10^-4。

欲了解更多血液肿瘤、淋巴瘤相关资讯，与全国各地血液肿瘤、淋巴瘤医生交流与讨论，请扫描以下二维码，添加肿瘤资讯小助手-Dinna微信，备注“血液肿瘤”！