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合并癌栓的晚期肝癌患者或有治疗新手段

NO.5

2023-05-24 来源 : VIP说

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宋文杰教授

空军军医大学西京医院肝胆外科

副主任、副教授、副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

国际肝胆胰协会中国分会肝胆胰MDT专业委员会常委

陕西省抗癌协会腹膜后肿瘤与转移、复发性肝癌专'委员会常委

中华医学会外科学分会第18届委员会实验外科学组委员

中华医学会器官移植分会异种移植学组委员

中国研究型医院学会普通外科学专业委员会委员

中国研究型医院学会加速康复外科医学专业委员会青年委员会委员

中国研究型医院学会数字医学临床外科专业委员会ALPPS学组委员

中华肝脏外科手术学电子杂志编辑委员会通讯编委

前言

中国是一个肝癌大国，肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位[1]。其恶性程度高，进展迅速，预后差，死亡率接近于发病率，患者5年生存率仅12.1%[2]，严重威胁着我国人民的生命和健康。

外科治疗是肝癌患者获得长期生存的重要手段，但仅有少数患者确诊时具有手术或肝移植的机会[3]。对于晚期肝癌患者而言，有效的系统治疗有助于减轻肿瘤负荷，改善肿瘤相关症状，提高生活质量，延长生存时间。

肝癌合并肝静脉/下腔静脉癌栓患者预后极差，进展快，多在短时间内出现肝功能衰竭或癌栓脱落死于肺栓塞、心脏压塞等，若不进行治疗，患者中位生存时间仅3个月[4]。针对此现状，目前国内尚缺乏统一共识，现有治疗方式效果不佳。

有研究显示，晚期肝癌经降期治疗后肿瘤有不同程度缩小，二期行手术切除或肝移植，术后5年生存率为25％～57％[5]。因此，进行降期/转化治疗可能是改善HCC预后的重要手段之一。

当前研究者已在肝癌转化治疗领域进行探索，但仍存在许多亟待解决的问题。其中，以靶免为基础的联合治疗方案可为患者带来一定生存改善，但仍需进行更多治疗模式的探索。《肝癌转化治疗中国专家共识》（2021版）建议既往应用免疫检查点抑制剂（ICI）联合贝伐珠单抗治疗者可考虑联合兼有抗增殖作用的其他药物[6]。

病例介绍

01、基本信息

患者男性，52岁。因“右上腹不适1月”于2022年4月24日入院。既往史乙肝病史40余年。辅助检查甲胎蛋白（AFP）110010 μg/L，异常凝血酶原（PIVKA-Ⅱ）32004 mAU/mL。

腹部CT：肝右叶一约11.2cm×9.5cm实性包块，考虑恶性（图1）。肝脏穿刺病理诊断：（肝右叶）可见少许异型细胞巢伴坏死，因病变组织极少且游离，结合免疫表型，提示为高分化肝细胞癌（HCC）可能性大。

02、初步诊断

肝癌（CNLC 分期 Ⅲa）合并门静脉癌栓（Ⅲa）、下腔静脉癌栓（Ⅱ）；2.慢性乙型病毒性肝炎；3.肝硬化。

图1 腹部CT（2022.04.24）

03、治疗经过

序贯治疗：抗病毒+肝动脉化疗栓塞术（TACE）+放疗+靶免+免疫调节剂（贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+淫羊藿素软胶囊）。

转化治疗：择期手术+术后辅助治疗。

图2 治疗期间复查PIVKA-Ⅱ及AFP

图3 治疗期间影像学变化

图4 CT三维重建肝部癌栓

04、病理诊断

部分肝脏及胆囊切除标本：右半肝癌综合治疗后，瘤床区可见大片坏死，周边可见纤维组织增生伴大量泡沫细胞聚集，脉管内可见大量栓塞剂，瘤床周围可见数枚卫星灶伴坏死，标注(右肝静脉)内充大量坏死物及组织细胞，经多切面及多区域充分取材，均未见存活肿瘤细胞;切缘未查见病变组织，周围肝脏呈慢性肝炎(G2S2-3)。

另送(下腔静脉癌栓)查见增生的纤维组织及大片坏死，局部大量组织细胞聚集及多灶肉芽肿反应，未查见残留癌组织。慢性胆囊炎。病理分期:AJCC ypTONx

肝癌综合治疗后病理缓解评估：完全病理缓解(PCR)。

05、治疗总结

本病例患者既往乙肝病史40余年，完善相关检查后考虑肝癌（CNLC分期Ⅲa）合并门静脉癌栓（Ⅲa）、下腔静脉癌栓（Ⅱ），伴有肝硬化。结合患者病情行序贯治疗：抗病毒+TACE+放疗+靶免治疗+免疫调节剂。在治疗过程中复查 PIVKA-Ⅱ及AFP呈持续下降趋势，影像学检查也显示肿瘤显著缩小。随后，患者进一步行外科手术，术后继续应用贝伐珠单抗+阿替利珠单抗+淫羊藿素软胶囊辅助治疗。

2022年上市的1.2类创新药淫羊藿素软胶囊是小分子免疫调节剂，与MyD88蛋白特异结合介导抑制肿瘤生长作用；可以抑制由IL-6/JAK2/STAT3通路介导的程序性死亡蛋白-配体1（PD-L1）的表达，从而发挥抗肿瘤作用[7]。淫羊藿素软胶囊作用涉及炎症、免疫等多靶点通路，不仅发挥抗肿瘤作用还可以延缓酪氨酸激酶抑制剂耐药并增强ICI疗效。也正是基于在作用机制方面淫羊藿素软胶囊联合靶免可能具有协同增效的理论基础，采取靶免联合小分子免疫调节剂这种高强度，多模式的积极转化策略可能是打破当前困境的有益尝试。因此，优化转化治疗方案、探索不同作用机制联合治疗是否会取得更好疗效可能是未来的研究方向，该治疗模式也有望受到越来越多学者关注。

《CSCO原发性肝癌诊疗指南》2022年版推荐淫羊藿素软胶囊用于晚期肝细胞癌一线治疗(1B类证据)，对于肝功能较差的患者Ⅰ级推荐6。对于较晚期肝癌患者，推荐系统抗肿瘤治疗，但现有系统治疗药物主要适用于Child-Pugh A 级患者，且存在耐药、耐受性差的问题[8]。

因此，现有一线标准治疗仍未满足临床需求，淫羊藿素软胶囊通过不同机制联合用药探索，与现有一线治疗方案实现优势互补，且逆转肝功能恶化，不良反应低。SNG1705 ICR-1研究是一项多中心、随机、双盲、平行对照的Ⅲ期临床研究，旨在探索淫羊藿素软胶囊用于不可切除HCC安全性一线治疗的有效性及安全性7。

结果显示，在富集人群中，相比于华蟾素，淫羊藿素软胶囊组中位总生存时间（OS）达13.54（对照组6.87）个月，疾病控制率为48.5%（对照组26.3%），死亡风险降低57%。且疾病进展后继续接受研究药物治疗方案，淫羊藿素软胶囊组中位OS仍优于对照组（18.97个月对11.43个月，P<0.05），死亡风险降低86%，且淫羊藿素软胶囊组患者出现≥3级治疗相关不良事件仅为12.1%[9]。

提示淫羊藿素软胶囊可延长基线较重、预后较差的晚期肝细胞癌富集人群的总生存率，同时改善其生活质量，且具有临床安全性优势。此外，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究都可证实，即便纳入预后较差的晚期HCC患者，3-4级治疗相关不良事件发生率也较低[9-11]。因此，淫羊藿素软胶囊的获批能够针对部分临床需求未被满足的HCC患者提供一个合适的治疗选择。

该患者在使用淫羊藿素软胶囊联合靶免治疗后疗效良好，且不良反应低。因此，淫羊藿素软胶囊在系统抗肿瘤治疗中展现出疗效且安全性良好。与此同时，为围术期和靶免的联合应用增添有利证据，并且为合并癌栓的HCC患者的转化治疗提供新的治疗模式选择和思考。期待未来有更多研究进一步探索淫羊藿素软胶囊的价值和潜力，为越来越多的患者带来生存希望。

参考文献

1.Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.

2.Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132

3.原发性肝癌诊疗指南（2022年版）.

4.肝细胞肝癌合并肝静脉或下腔静脉癌栓多学科诊治中国专家共识（2019版）.

5.Lau WY, Lai EC. Ann Surg Oncol. 2007;14(12):3301–3309.

6.肝癌转化治疗中国专家共识（2021版）.

7.Tan HL, et al. Front Pharmacol. 2016 Jun 29;7:191.

8.2022版CSCO原发性肝癌诊疗指南.

9.CSCO 2021 Keynote Speech.

10.Fan et al. BMC Cancer (2019) 19:279.

11. Qin SK. et al. Cancer SCI.2020 Nov;111(11):4218-4231.